噬菌体疗法与人体免疫反应：针对耐药细菌的新策略

近期，《European Journal of Immunology》杂志上发表的一项研究，深入探讨了噬菌体与人体免疫细胞之间的相互作用，为噬菌体疗法的安全性和有效性提供了新的见解。

噬菌体疗法在治疗由耐药细菌引起的感染方面显示出巨大潜力。然而，当噬菌体被静脉注射时，其在体内的分布和免疫反应仍不明确。研究表明，噬菌体在体内的清除速度极快，主要在肝脏和脾脏中被巨噬细胞和内皮细胞清除。此外，噬菌体引发的免疫反应在不同研究中结果不一致，这可能与噬菌体的种类、宿主的免疫状态以及噬菌体的制备方法有关。

一、噬菌体特异性免疫反应

实验结果显示，JIPh_Ec70在PBMCs和单核细胞中引发了强烈的炎症反应，而JIPh_Kp127则没有引起显著的转录失调。JIPh_Ec70处理的PBMCs和单核细胞中分别有923和2778个基因表达差异显著，其中包括多种促炎细胞因子（如IL1B、IL36G、IL17F、IL6）和与伤口愈合相关的细胞因子（如IL22、IL24）。而JIPh_Kp127处理的细胞中，虽然有一些干扰素刺激基因（如OAS3、CXCL10）表达增加，但并不显著。

二、噬菌体DNA激活炎症信号

研究进一步揭示了JIPh_Ec70引发炎症反应的机制。通过抑制模式识别受体（PRRs），研究者发现TLR4和STING的抑制剂能够显著减少JIPh_Ec70引发的IL1B和IL6的表达。STING抑制剂单独使用也足以抑制这些炎症细胞因子的表达。此外，JIPh_Ec70处理的细胞中，NF-κB p65的磷酸化水平显著增加，而IRF3的磷酸化水平则没有变化，表明JIPh_Ec70通过STING激活NF-κB信号通路，进而引发炎症反应。

三、噬菌体的内化过程

研究还发现，单核细胞和中性粒细胞是噬菌体的主要吞噬细胞。通过荧光标记的噬菌体和流式细胞术，研究者观察到单核细胞和树突状细胞（DCs）在4小时内显著增加了噬菌体的吞噬。此外，补体因子在噬菌体的吞噬过程中发挥了重要作用。补体因子C3的抑制剂（如compstatin）和热灭活血清均显著减少了噬菌体的吞噬。

四、关键结论

1. 免疫反应差异：JIPh_Ec70和JIPh_Kp127引发了不同的免疫反应。JIPh_Ec70在PBMCs和单核细胞中引发了强烈的炎症反应，而JIPh_Kp127则没有引起显著的免疫反应。

2. 炎症信号机制：JIPh_Ec70通过STING识别其DNA，激活NF-κB信号通路，进而引发炎症反应。

3. 噬菌体的内化机制：单核细胞和中性粒细胞是噬菌体的主要吞噬细胞，且这一过程主要通过补体因子介导的吞噬作用实现。

五、总结

本研究为噬菌体疗法的安全性和有效性提供了新的见解。未来的研究可以进一步探索不同噬菌体的免疫原性，并优化噬菌体疗法的临床应用，以应对日益严重的耐药菌感染问题。

参考来源：

Le HT, Venturini C, Lubian AF, Bowring B, Iredell J, George J, Ahlenstiel G, Read SA. Differences in Phage Recognition and Immunogenicity Contribute to Divergent Human Immune Responses to Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae Phages. Eur J Immunol. 2025 Mar;55(3):e202451543. doi: 10.1002/eji.202451543