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正文：

病毒与其宿主之间的相互作用在空间和时间上有所不同，并受到改变宿主或病毒生理学的分子的存在的影响。在这些相互作用的基础上确定分子机制对于预测细菌和噬菌体群体的命运以及设计合理的噬菌体抗生素疗法至关重要。我们研究了泰国伯克霍尔德菌Burkholderia thailandensis 与噬菌体 ΦBp-AMP1 之间的相互作用。尽管在泰国伯克霍尔德菌中迅速出现对噬菌体的异质性遗传抗性，但噬菌体的存在增强了三种主要抗生素类别的功效，即喹诺酮类、β-内酰胺类和四环素类抗生素，但拮抗四氢叶酸合成抑制剂。我们发现，在噬菌体存在的情况下，减少抗生素外排有助于增强抗生素疗效。这种新的噬菌体-抗生素疗法可以根除固定期细菌，同时需要降低抗生素浓度，这对于治疗难以达到高抗生素浓度的部位的感染至关重要。

结果：

图 1：泰国伯克霍尔德菌对 FBp-AMP1 的异质性耐药性分析

噬菌体诱导异质性耐药

用ΦBp-AMP1感染静止期B. thailandensis，观察细菌群体动态。细菌群体出现高、中、低耐药亚群（图1B, 1C）。全基因组测序显示耐药相关基因突变（如脂多糖合成相关基因）。噬菌体压力下，细菌通过膜相关蛋白基因突变产生异质性耐药。

表1：测试8类抗生素与噬菌体联用的效果

图 2 左氧氟沙星联用动态曲线

噬菌体增强抗生素疗效

• 协同效应：喹诺酮类（如环丙沙星）、β-内酰胺类、四环素类MIC显著降低（FIC ≤0.25）。
• 拮抗效应：四氢叶酸合成抑制剂（如甲氧苄啶）无协同作用。

噬菌体选择性地增强特定抗生素的疗效。

图3：FBp-AMP1与抗生素之间的相互作用取决于抗生素的浓度

图4：噬菌体与抗生素之间的相互作用不受噬菌体浓度的影响

协同效应依赖抗生素浓度而非噬菌体滴度

环丙沙星在亚抑制浓度（0.06–2 μg/ml）与噬菌体产生强协同（图3B）。噬菌体浓度变化（MOI 10⁻⁴–10²）不影响协同效果（图4A）。

协同作用由抗生素浓度驱动，噬菌体滴度影响较小。

图 5 噬菌体与环丙沙星联合疗法的协同杀菌作用

协同杀菌效应

环丙沙星联用噬菌体的杀菌实验（图5A, 5B）。发现联用组细菌存活率降低>3 log（图5A）。单细胞显微镜显示噬菌体减少抗生素外排，增加胞内积累（图6C）。噬菌体通过抑制外排泵（如BpeEF-OprC）增强抗生素积累。

图 6 噬菌体与环丙沙星之间的协同杀菌作用是通过噬菌体诱导 B. thailandensis 细胞膜转运蛋白的下调而得以实现的。

分子机制：外排泵与能量代谢下调

通过转录组分析（图6A, 6B），噬菌体感染后，外排泵基因（BpeEF-OprC）和ATP合酶基因显著下调。脂多糖（LPS）转运基因表达降低。单细胞荧光成像证实抗生素积累增加（图6C）。

结论：噬菌体ΦBp-AMP1通过下调外排泵和能量代谢增强抗生素疗效。联用策略可清除静止期细菌，减少抗生素用量。

参考来源：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1012361