重大发现！细菌 CBASS 免疫系统磷脂酶激活机制揭晓

近期，一项发表于《Cell》杂志的研究，深入剖析了环状寡核苷酸抗噬菌体信号系统（CBASS）中磷脂酶效应蛋白的工作机制，为人们理解细菌的抗病毒免疫防御带来了新突破。

一、CBASS 免疫系统及研究背景

CBASS 广泛存在于细菌和古菌中，与哺乳动物的 cGAS - STING 通路同源。在该系统中，磷脂酶效应蛋白可感知环状二核苷酸信号，通过降解细胞膜磷脂来阻止噬菌体繁殖。然而，此前其具体的作用机制一直不明确。

二、研究方法与关键发现

研究团队选取大肠杆菌的 CapE 作为研究对象，运用冷冻电镜和 X 射线晶体学技术，成功解析了 CapE 在非活性二聚体、结合环状二核苷酸（cUMP - AMP，简称 cUA）后的活性高阶态以及结合底物类似物状态下的高分辨率结构。研究发现，在没有配体结合时，CapE 以非活性的同源二聚体形式存在。而当 cUA 出现并与之结合后，CapE 的构象会发生显著改变，进而形成长度超过 300nm 的丝状寡聚体。

cUA 特异性地结合在 CapE 的别构口袋中，这一结合使得 “盖子环”（lid loop）的构象变得稳定，从而封闭口袋，同时 a6、a8 等螺旋也参与进来，实现对 cUA 的完整包裹。这种高度特异性的结合模式，很好地解释了 CapE 为何仅对 cUA 有选择性激活。丝状组装对于 CapE 磷脂酶的激活至关重要，CapE 丝状寡聚体通过两种界面相互作用，实现了稳定的堆叠。研究人员通过对关键氨基酸进行突变发现，一旦破坏丝状组装，CapE 降解磷脂的能力就会丧失，对噬菌体的抗性也会显著减弱。

三、CapE 对细胞膜的作用机制

CapE - cUA - MAFP 复合物的结构显示，MAFP 模拟反应的共价中间产物，其头部基团和部分烷基链能够嵌入 CapE 分子，其中 Ser61 和 Asp191 形成了潜在的催化二元体。当 CapE 结合 cUA 形成丝状结构后，原本覆盖底物通道入口的 a7 螺旋会转变为柔性环，从而打开通道，允许底物进入，最终激活磷脂酶活性，实现对细胞膜的破坏。体外实验也进一步证实，cUA 诱导 CapE 丝状组装后，其与模拟细胞膜的脂质体结合能力会显著增强，能够有效地破坏脂质体。

四、体内验证与机制保守性

研究人员借助超分辨率荧光显微镜和冷冻电镜断层扫描技术，证实了 CapE 在体内受到噬菌体感染时会形成丝状结构。并且，另一种 CBASS 磷脂酶效应蛋白 CapV 在结合 3'3' - cGAMP 后，也会形成类似的线性丝状结构。这表明，该机制在 CBASS 磷脂酶中可能具有保守性。

五、研究意义与展望

这项研究成功揭示了 CBASS 磷脂酶的激活和组装机制，为基于 CBASS 磷脂酶的生物技术开发提供了重要的理论基础。未来，有望将其应用于精准控制细胞死亡、靶向抗菌等领域。不过，目前其实际应用的可行性、安全性和有效性仍有待进一步探索研究。

参考文献：

WANG J, LI Z, LANG H, et al. Cyclic-dinucleotide-induced filamentous assembly of phospholipases governs broad CBASS immunity [J]. Cell, 2025.