研究发现，噬菌体在进化过程中增强了对细菌的杀伤能力，而细菌在进化出噬菌体抗性的同时，却意外地恢复了对多种临床重要抗生素的敏感性，并丧失了毒力。这一发现为噬菌体疗法在治疗多重耐药菌感染中的应用提供了新的思路。

图1. 噬菌体和细菌的进化动力学。

耐药菌的进化挑战与噬菌体疗法的潜力

耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKp）是全球范围内导致感染性疾病的主要病原体之一，其对多种抗生素的耐药性使得传统治疗方法效果有限。噬菌体作为一种天然的细菌“杀手”，因其能够自我复制、独立于抗生素耐药机制而受到关注。然而，细菌能够迅速进化出噬菌体抗性，这给噬菌体疗法的长期有效性带来了挑战。

噬菌体与细菌的“军备竞赛”

研究团队通过进化实验、基因组分析和CRISPR介导的基因编辑技术，揭示了噬菌体与CRKp之间的进化动态。实验中，CRKp菌株Kp2092与裂解性噬菌体P55共培养了18天，结果显示细菌迅速进化出对噬菌体的抗性，主要通过突变关键噬菌体受体（galU）和细菌膜防御机制（如LPS合成）。然而，这种进化也带来了意外的好处：进化后的细菌不仅对多种临床重要抗生素的敏感性增加，还在体内模型中表现出毒力丧失。

噬菌体进化增强杀伤能力

与祖先噬菌体相比，进化后的噬菌体在噬菌斑形成能力上显著增强，尤其是在针对进化细菌的感染中。基因组分析发现，进化噬菌体的尾部蛋白基因（gp12和gp17）发生了关键突变，这些突变可能增强了噬菌体对细菌的吸附和感染能力。进一步的实验表明，进化噬菌体在抑制细菌生长和延迟抗性出现方面表现出显著优势。

关键发现

1、耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKp）能够通过突变关键噬菌体受体（如 galU）和细菌膜防御机制（如LPS合成）迅速进化出噬菌体抗性。噬菌体在进化过程中获得了增强的杀伤能力，特别是通过尾部蛋白基因（如 gp12 和 gp17）的突变，显著提高了对进化细菌的感染效率。

2、全基因组测序揭示了噬菌体尾部蛋白基因的突变是噬菌体进化的主要驱动力，这些突变增强了噬菌体对细菌的吸附和感染能力。细菌基因组分析发现，与噬菌体抗性相关的基因突变主要集中在膜蛋白和LPS合成相关基因上，这些突变导致了细菌毒力的减弱和抗生素敏感性的恢复。

3、大多数进化后的细菌不仅恢复了对多种临床重要抗生素（如亚胺培南、美罗培南、多粘菌素、替加环素和环丙沙星）的敏感性，还在体内模型中表现出显著的毒力减弱。进化后的噬菌体能够有效抑制细菌生长，并显著延迟噬菌体抗性的出现，这为噬菌体疗法的长期有效性提供了支持。

未来展望与应用潜力

本研究通过揭示噬菌体与细菌之间的进化动态，为噬菌体疗法的优化提供了理论依据。进化后的噬菌体不仅增强了对细菌的杀伤能力，还可能通过改变细菌的毒力和抗生素敏感性来改善临床治疗效果。未来，基于噬菌体的进化策略有望成为对抗多重耐药菌感染的新手段。

参考来源：

Yu Y, Wang M, Ju L, et al. Phage-mediated virulence loss and antimicrobial susceptibility in carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae[J]. MBio, 2025, 16(2): e02957-24.