克罗恩病（Crohn’s disease，CD）作为炎症性肠病的主要亚型，近年来在全球的发病率不断攀升，尤其在发展中国家，城市化和西方化的饮食及生活方式改变被认为与发病率上升有关。目前，虽然饮食被视为影响CD发病和肠道微生物组的关键因素，但具体哪些食物有益以及背后机制，特别是肠道噬菌体在其中的作用，仍有待探索。近期，一项发表于知名医学期刊的研究，为我们揭示了乳清蛋白（Whey Protein，WP）在对抗CD方面的重要作用。

一、研究方法

研究人员招募了140名受试者（70名CD患者和70名健康对照），通过对回肠黏膜噬菌体组和细菌组进行配对分析、饮食调查和表型询问，全面探究饮食、肠道微生物与CD之间的关系。

二、研究结果

1.WP与CD风险及肠道微生物组的关联：在众多饮食成分中，WP对肠道噬菌体组和细菌组的影响最为显著，且与较低的CD风险相关。WP消费者的肠道噬菌体组α多样性显著增加，并且在噬菌体组-细菌组相互作用网络中，有更多的噬菌体和细菌分类群相互关联，相关性更强。在WP消费者的肠道中，不仅富集了如miltonvirus、berlinvirus等针对致病菌和机会致病菌的噬菌体，还富集了包括链球菌属（Streptococcus）在内的有益共生细菌。

2.WP对肠道炎症的保护作用：动物实验中，给小鼠喂食WP 5周后用葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导肠道炎症。结果显示，WP干预的小鼠体重下降幅度更小，结肠长度更长，内镜评分、疾病活动指数（DAI）和组织学损伤程度均更低。RNA测序分析表明，WP摄入显著上调了与免疫保护相关的基因集，同时下调了促炎反应相关的基因集和炎症相关信号通路。

3.WP对肠道噬菌体组和细菌组的重塑作用：WP补充剂随时间改变了肠道噬菌体组和细菌组的组成，增加了噬菌体组的丰富度和裂解性噬菌体的比例，同时使Firmicutes细菌（如嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）等益生菌）的相对丰度显著增加，而粘蛋白降解菌Akkermansia muciniphila的相对丰度降低。

4.WP发挥作用的机制：WP诱导一种新分离的噬菌体AkkZT003P裂解A. muciniphila，解除了其对S. thermophilus的抑制，使S. thermophilus得以生长并对抗肠道炎症。体外实验中，共培养实验证实了AkkZT003P对A. muciniphila的裂解作用以及对S. thermophilus生长的促进作用；体内实验也表明，S. thermophilus能显著减轻肠道炎症，而AkkZT003P可以解除A. muciniphila对S. thermophilus的抑制，增强其抗炎效果。

5.WP在TNBS小鼠模型中的保护作用：在2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的CD样小鼠模型中，WP干预的小鼠肠道炎症明显减轻，肠道屏障完整性得到保护。

三、研究意义与局限性

这项研究首次揭示了饮食对肠道噬菌体组的影响，以及噬菌体-细菌相互作用在调节肠道炎症中的重要作用。WP作为一种有益的食物成分，有望成为CD饮食干预的重要补充，而噬菌体AkkZT003P和益生菌S. thermophilus也为未来CD的治疗提供了新的方向。不过，研究也存在一定局限性，如在人类WP消费者中未显著观察到AkkZT003P噬菌体的特异性富集，这可能与人类肠道微生物的高度个体特异性、菌株特异性以及饮食的复杂性有关。但总体而言，该研究为CD的防治开辟了新的思路，未来有望通过整合饮食干预、肠道噬菌体和细菌等多方面手段，进一步提升CD的治疗效果。

图1 研究设计与 WP 对 CD 发病率的影响

A：研究流程示意图，包括 140 名参与者（70 名 CD 患者和 70 名健康对照）的回肠黏膜噬菌体组、细菌组测序及饮食调查。

B：不同饮食因素对肠道噬菌体组（绿色）和细菌组（紫色）的影响，WP 对噬菌体组的影响最大（R²=0.075）。

C-D：Venn 图和条形图显示 WP 是唯一同时影响噬菌体组和细菌组的饮食因素，且对噬菌体组的作用更显著。

E：英国生物银行数据显示，WP 摄入与 CD 风险降低相关（HR=0.79, p=0.036）。

F-G：WP 消费者的噬菌体组 α 多样性更高，且富集了靶向致病菌的噬菌体（如 miltonvirus、berlinvirus）。

H：WP 消费者的肠道共生菌（如链球菌属）丰度增加。

参考文献：

Su R, Wen W, Jin Y, Cao Z, Feng Z, Chen J, Lu Y, Zhou G, Dong C, Gao S, Li X, Zhang H, Chao K, Lan P, Wu X, Philips A, Li K, Gao X, Zhang F, Zuo T. Dietary whey protein protects against Crohn's disease by orchestrating cross-kingdom interaction between the gut phageome and bacteriome. Gut. 2025 Mar 23:gutjnl-2024-334516. doi: 10.1136/gutjnl-2024-334516. Epub ahead of print. PMID: 40122597.