2025年4月1日，《自然・通讯》在线发表了四川大学生物治疗国家重点实验室团队的一项重要研究成果。该研究首次揭示了一种名为ShosTA的新型毒素-抗毒素（TA）系统在细菌抵御噬菌体感染中的独特作用机制，为理解微生物间的“军备竞赛”提供了全新视角。

一、细菌的“自杀式防御”：TA系统的神秘面纱

噬菌体是感染细菌的病毒，一直以来都是细菌生存的重大威胁。在长期的进化博弈中，细菌演化出多种防御机制，其中毒素-抗毒素（TA）系统近年来备受关注。这类系统通常由毒素蛋白和抗毒素蛋白组成，前者可引发细胞死亡，后者则能中和毒素活性。目前已知的TA系统分为八大类型，其核心功能之一是通过“abortiveinfection（Abi，abortiveinfection）”机制——即感染噬菌体的细菌通过自我牺牲阻止病毒扩散，从而保护种群。

论文共同通讯作者、四川大学陈强教授介绍：“TA系统就像细菌体内的‘双刃剑’，平时维持在‘关闭’状态，一旦检测到噬菌体入侵，就会触发毒素活性，以个体死亡为代价换取群体生存。这种‘利他性自杀’现象在细菌抵御噬菌体的生态竞争中可能普遍存在。”

二、ShosTA系统的双重角色：毒素破坏与抗毒素修复

此次研究聚焦于一种新型IV型TA系统——ShosTA，其由毒素蛋白ShosT和抗毒素蛋白ShosA组成。通过X射线晶体学、生物化学及代谢组学等技术，研究团队发现ShosT具有双重酶活性：

嘌呤代谢破坏者：ShosT的C端磷酸核糖转移酶（PRTase）结构域可结合底物PRPP（5-磷酸核糖-1-焦磷酸），而N端焦磷酸酶（PPase）结构域则能水解无机焦磷酸（PPi）。两者协同作用导致细菌嘌呤代谢紊乱，引发DNA复制异常、细胞filamentation（细胞丝状体形成），最终走向死亡。

DNA修复协调者：抗毒素ShosA通过结合单链DNA，并招募RdgC、RecJ等重组修复蛋白，促进同源重组修复，从而抵消ShosT的毒性。晶体结构显示，ShosA的SAM结构域和Rossmann折叠结构域形成带正电荷的DNA结合表面，其电荷反转突变体失去修复功能，证实了DNA结合能力是其发挥作用的关键。

三、噬菌体触发机制：Gp0.7蛋白如何点燃“自杀开关”

研究的另一项重要发现是T7噬菌体的Gp0.7蛋白作为ShosTA系统的“触发器”。Gp0.7通过抑制宿主RNA聚合酶活性，阻断ShosT和ShosA的合成。由于ShosA的C端具有内在不稳定性，其蛋白水平在转录停止后迅速下降，打破毒素-抗毒素平衡，导致现存ShosT引发细胞死亡。

“这是一种精准的分子级联反应，”论文第一作者蒲欢博士解释道，“噬菌体感染初期，Gp0.7关闭宿主基因表达，抗毒素因不稳定而被降解，毒素趁机启动‘自杀程序’，阻止噬菌体复制。”实验显示，当Gp0.7与ShosTA共表达时，细菌存活率骤降，而抑制宿主翻译的氯霉素也能显著增强ShosTA的毒性，进一步验证了这一机制。

四、科学意义与应用展望

该研究首次在原子水平解析了IV型TA系统的作用机制，填补了细菌抗噬菌体领域的重要空白。值得注意的是，ShosT通过干扰核苷酸代谢引发DNA损伤的策略，与真核生物的抗病毒机制存在惊人相似性，提示这种“代谢攻击”可能是生命界广泛采用的防御策略。

“TA系统的研究不仅有助于揭示微生物互作的基本规律，还可能为开发新型抗菌策略提供靶点。”论文共同通讯作者余亚美教授表示，“例如，通过模拟噬菌体触发机制，或许能设计出激活TA系统的‘分子开关’，选择性清除有害细菌。”此外，ShosA介导的同源重组机制或可用于基因编辑工具的开发，为微生物基因组操作提供新思路。

五、未来研究方向

尽管ShosTA的核心机制已被阐明，仍有未解之谜等待探索：ShosT的生理底物是否涉及特殊嘌呤衍生物？ShosA如何精确招募修复蛋白？这些问题的解答将进一步完善我们对细菌防御网络的认知。这项研究得到了国家自然科学基金、四川省科技计划等项目的支持，体现了四川大学在微生物免疫领域的前沿探索能力。随着越来越多TA系统的功能被揭示，细菌与噬菌体的“战争”或将成为解锁新型生物技术的关键钥匙。

参考来源：

Pu, H., Chen, Y., Zhao, X. et al. A toxin-antitoxin system provides phage defense via DNA damage and repair. Nat Commun 16, 3141 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-58540-9