近年来，铜绿假单胞菌等耐药细菌频频出现在慢性伤口和医院感染中，严重威胁病人的恢复。而噬菌体疗法，这一诞生百年但曾被边缘化的技术，如今在抗生素耐药时代重新登场，成为对抗“超级细菌”的希望之一。然而，要让噬菌体真正在临床上发挥作用，还面临两个难题：一是如何精准释放于感染部位，二是如何避免细菌快速产生噬菌体耐受性。

针对这两个问题，瑞士Empa材料科学与技术研究院的团队开发了一种新型可注射“生物响应性水凝胶”，内含针对铜绿假单胞菌的双噬菌体组合——FJK.R9-30与MK.R3-15。这个系统的巧妙之处在于：只有当伤口中存在铜绿假单胞菌分泌的特定酶（如明胶酶）时，水凝胶才会被降解，从而“按需”释放噬菌体，在感染局部精准发力。这种水凝胶名为ΦxGel，可通过双注射器快速形成凝胶，贴合复杂伤口表面，实现局部封闭和药物储备的双重功能。

FJK.R9-30具备广谱杀菌能力，但其靶菌若在治疗过程中突变获得耐受性，则MK.R3-15能补位杀死这部分耐药菌。这种“互补型噬菌体组合”构成了一种抗耐药突变的策略——噬菌体鸡尾酒。一项实验显示，单独使用FJK.R9-30时，铜绿假单胞菌在16小时后会出现明显再生，而联合使用两种噬菌体则可实现完全清除并持续抑制细菌生长达48小时以上，表明鸡尾酒组合大大降低了耐药菌群体形成的可能性。

更令人关注的是，这种水凝胶不仅在实验皿中表现出色，还在外植人皮肤模型上表现出良好的针对性和安全性。在模拟感染环境中，只有在存在铜绿假单胞菌时，水凝胶才会开始降解并释放噬菌体。而在无感染或非靶标菌环境中，水凝胶保持稳定，避免了不必要的药物释放。此外，经胶原酶或铜绿假单胞菌分泌酶处理后的水凝胶在24小时内可实现大规模降解并释放高活性噬菌体，有效抑制甚至清除感染区域形成的生物膜。

该系统的封装效率高，储存稳定性强。在4°C条件下，噬菌体在水凝胶中存放五天后仍保持高活性。此外，与传统甲基丙烯酰明胶（GelMA）相比，该系统采用无自由基交联的醛肼反应方式，避免了对噬菌体的伤害，提高了其在凝胶中的生存率和感染能力。

在人体细胞相容性实验中，无论是水凝胶本身，还是包裹噬菌体的ΦxGel，对人真皮成纤维细胞均无毒性作用。血液相容性测试亦显示，该材料的溶血率低于2%，达到医用敷料的安全标准。这表明ΦxGel既能有效杀菌，也不伤害人体组织，是极具应用前景的抗感染材料。

这项研究不仅展示了一种集响应性、靶向性与高效性于一体的噬菌体给药系统，也为未来开发更多“智能杀菌”材料提供了参考路径。面对日益严峻的抗生素耐药问题，能在“敌人出现时精准出击”的治疗方案，无疑比“广撒网”的方法更值得期待。

参考来源：

S. Tao, A. Hu, E. Bavel, C.-H. Yu, S. Zhang, V. M. Kissling, Z. Li, T. F. Moriaty, K. Maniura-Weber, Q. Ren, Bio-Responsive Hydrogel for Targeted on-Demand Release of a Phage Cocktail for Treatment of Pseudomonas aeruginosa Infection. Adv. Funct. Mater. 2025, e09360. https://doi.org/10.1002/adfm.202509360