肿瘤微环境与光动力治疗的挑战

肿瘤细胞的代谢加速导致肿瘤微环境（TME）中出现缺氧区域，这不仅限制了依赖氧气的光动力治疗（PDT）的疗效，还增加了肿瘤的侵袭性和耐药性。PDT通过光敏剂吸收光能并将其传递给氧气，生成具有细胞毒性的ROS来杀死癌细胞。然而，在缺氧的肿瘤环境中，氧气不足会显著降低ROS的生成，从而削弱PDT的效果。

图1. 噬菌体纳米纤维及其在纳米酶增强靶向乳腺癌症治疗中的应用的示意图。 

工程化噬菌体纳米纤维的设计与构建

研究团队通过基因工程技术，将铂结合肽（TN）和肿瘤靶向肽（AR）分别展示在丝状fd噬菌体的侧壁和尖端。铂结合肽能够诱导铂纳米酶（PtNEs）在噬菌体侧壁的特异性成核和定向生长，形成具有特定晶面的PtNEs。这些PtNEs能够高效地将肿瘤组织中过量的过氧化氢（H₂O₂）催化分解为氧气，从而缓解肿瘤缺氧环境。此外，研究团队还在噬菌体表面负载了光敏剂——靛青绿（ICG），用于在近红外光照射下生成ROS。

噬菌体治疗效果显著，免疫反应不容忽视

在小鼠模型中，噬菌体鸡尾酒治疗显著降低了粪便中VRE的细菌负荷，取得了良好的治疗效果。然而，研究人员发现，经过两轮噬菌体治疗后，小鼠体内产生了噬菌体特异性中和抗体，并加速了噬菌体从组织中的清除。特别是Myoviridae家族的噬菌体诱导了更强烈的中和抗体反应。这些抗噬菌体免疫反应降低了噬菌体鸡尾酒在小鼠模型中的有效性，提示在噬菌体疗法的开发中，噬菌体特异性免疫反应是一个不可忽视的重要因素。

纳米纤维的催化性能与光动力治疗效果

与非噬菌体模板化的PtNEs相比，工程化的噬菌体纳米纤维（fd-AR-TN@PtNE）在催化H₂O₂分解为O₂方面表现出显著更高的活性。X射线光电子能谱（XPS）分析显示，PtNEs在噬菌体纳米纤维上主要以Pt{100}晶面暴露，这一晶面具有更高的催化活性。密度泛函理论（DFT）计算进一步证实了Pt{100}晶面在吸附氧原子（O*）方面具有更强的能力，从而促进了H₂O₂的分解反应。

在光动力治疗实验中，研究团队将负载了ICG的噬菌体纳米纤维（fd-AR-TN@PtNE/ICG）注入乳腺癌肿瘤小鼠模型中。结果显示，这些纳米纤维能够特异性地靶向肿瘤组织，并在近红外光照射下高效生成ROS。在缺氧条件下，fd-AR-TN@PtNE/ICG组的ROS生成效率显著高于仅负载ICG的对照组，表明PtNEs在缓解肿瘤缺氧方面发挥了重要作用。

关键发现

1、通过基因工程技术，在丝状fd噬菌体的侧壁展示铂结合肽（TN），并在其尖端展示肿瘤靶向肽（AR）。这种设计使得铂纳米酶（PtNEs）能够在噬菌体侧壁特异性成核，并形成具有高催化活性的Pt{100}晶面。负载光敏剂ICG后，形成的纳米纤维（fd-AR-TN@PtNE/ICG）具备了高效的氧气生成和ROS产生活性。

2、fd-AR-TN@PtNE纳米纤维在催化过氧化氢（H₂O₂）分解为氧气方面表现出显著更高的活性，其催化速率常数是普通铂纳米酶（PtNEs）的3.27倍。在近红外光照射下，fd-AR-TN@PtNE/ICG能够在缺氧条件下高效生成ROS，显著提升了光动力治疗的效率。

3、在小鼠模型中，fd-AR-TN@PtNE/ICG纳米纤维能够特异性地靶向乳腺癌肿瘤组织，并在肿瘤部位长时间积累。通过PtNEs的催化作用，肿瘤组织中的氧气水平显著提高，缺氧标志物HIF-1α的表达被有效抑制，从而缓解了肿瘤的缺氧微环境。

未来展望与应用潜力

本研究通过工程化噬菌体纳米纤维，成功解决了光动力治疗中因肿瘤缺氧而导致的疗效受限问题。这种基于噬菌体的纳米平台不仅具有优异的催化性能和肿瘤靶向能力，还能够通过负载不同的药物或光敏剂实现多功能化。未来，这种策略有望进一步拓展到其他类型的癌症治疗中，为开发新型、高效的肿瘤治疗手段提供了一个极具潜力的方向。

参考来源：

Yang T, Zhang Q, Miao Y, et al. Tumor‐Homing Phage Nanofibers for Nanozyme‐Enhanced Targeted Breast Cancer Therapy[J]. Advanced Materials, 2025, 37(2): 2403756.