一、背景：为何关注肺移植与噬菌体

全球 2010–2018 年共完成近 3.4 万例肺移植，受者因囊性纤维化（CF）、慢阻肺、自身免疫肺病或新冠后终末期肺病等基础疾病，长期接受糖皮质激素、抗增殖药及术后三联免疫抑制治疗，导致呼吸道黏液-纤毛清除受损、气道生物膜形成、多药耐药（MDR）菌定植与反复感染。感染占移植后首年死因的 30%，此后仍达 20%。主要病原包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、洋葱伯克霍尔德复合体、脓肿分枝杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌及木糖氧化产碱杆菌等。传统抗菌药物选择有限，迫使临床把目光投向噬菌体疗法。

表1. 涉及肺移植受者和候选人噬菌体治疗的出版物摘要

表2：评价肺部疾病中噬菌体治疗的积极临床试验

二、已有经验：同情给药概况

截至撰文时，全球已报道 13 例肺移植候选者或受者接受噬菌体同情治疗（表 1）。

病原谱：以 MDR 革兰阴性杆菌及非结核分枝杆菌为主。

给药途径：静脉 + 雾化联合最常见；亦有单纯静脉、单纯雾化或支气管镜局部灌注。

疗效：11 例可评估病例中 7 例感染完全清除，4 例临床改善；2 例改善者因非感染原因死亡。

安全性：除 1 例在噬菌体治疗期间出现多系统器官衰竭（与药物无关）外，余无严重不良反应。

三、体内分布与递送技术

静脉途径：动物实验显示噬菌体迅速被网状内皮系统（脾＞肝＞肺＞肾＞脑）摄取；人类个案血清动力学差异大，尚无统一最低抑菌/抑病毒“浓度”。

雾化途径：2 例受者经支气管肺泡灌洗（BAL）证实，振动网式雾化器（eFlow）比喷射式雾化器（AirLife）能递送更多活噬菌体（>3 log PFU/mL）。体外与猪/猕猴模型亦显示：长尾巴的肌尾噬菌体对剪切力敏感，雾化后滴度下降 60–99%；网式雾化器可将 10^9 PFU/mL 溶液递送至肺实质，实现 1–1.5 log 的细菌负荷下降。

制剂稳定：冷冻干燥或喷雾干燥可解决冷链限制，复溶后滴度损失＜1 log，为院外或资源有限地区应用提供可能。

四、与宿主免疫系统的交互

天然免疫：噬菌体可被中性粒细胞、巨噬细胞内吞，诱导 TLR 介导的促炎/抗炎因子释放；动物肺炎模型提示“噬菌体-中性粒细胞协同”是清除病原的关键。

获得免疫：口服或吸入可诱导分泌型 IgA；静脉给药则产生血清 IgG 中和抗体。目前 3 例报道出现显著中和抗体，其中 1 例伴随临床恶化，2 例仍获治愈，提示影响因素包括感染部位、疗程及免疫抑制程度。

策略：序贯更换不同噬菌体、降低剂量或联合免疫抑制剂可能减轻中和效应。

五、安全性监测

2022 年系统综述纳入约 270 例患者，不良事件发生率 7%。针对移植人群建议：首剂给药后 3 h 床边监测过敏反应；每周复查 CBC、肝肾功、炎症指标；连续肺功能监测，警惕靶向菌被清除后其他机会菌的“生态位”替代。

六、正在进行的临床试验

截至 2023 年，5 项针对 CF 或非 CF 支扩患者的吸入/静脉噬菌体Ⅰ/Ⅱ期试验已启动（表 2）。尚无专门纳入肺移植受者的试验，但伯克霍尔德菌国际登记库正在建立噬菌体库，预计后续开展试点研究。

七、未来潜在场景与研究议程

“移植桥梁”：对因 MDR 菌感染被拒之门外的候选者，术前/围术期使用噬菌体以清除或降低载量，可望提高入列率、降低等待期死亡。

生物膜相关气道支架感染：开发具有抗生物膜活性的噬菌体制剂，避免反复支架更换。

术后早期再定植预防：CF 患者自身菌群可在术后数日迅速定植新肺；术前建立个体化噬菌体库，在手术及 ICU 期间联合静脉 + 吸入方案，目标实现呼吸道及鼻窦培养转阴，进而减少早期肺炎、缩短住 ICU 时间。

慢性排斥（CLAD）微生态干预：2021 年研究提示术后 1 年呼吸道高生物量与 Pseudomonas 富集者，500 天内 CLAD 与死亡风险显著增加。可监测培养或宏基因组提示 Pseudomonas 后，立即启动靶向雾化噬菌体；与阿奇霉素长期预防 CLAD 的标准方案进行随机对照，观察能否进一步降低排斥率。

研究重点：建立肺移植专用噬菌体库与即时敏感性检测平台；统一雾化器标准（推荐振动网式）与剂量学；设计随机对照试验，纳入终点：微生物清除、肺功能、急性/慢性排斥、住院时长、生存率；深入评估免疫抑制背景下中和抗体对疗效的影响及应对策略。

八、结论

肺移植领域长期被 MDR 病原困扰，噬菌体凭借高特异性、可复制性及相对安全，为围术期感染控制、生物膜相关并发症及远期慢性排斥防治提供了全新工具。下一步需在严谨设计的临床试验中验证其疗效与最佳应用模式，从而真正将“精准病毒疗法”转化为移植患者的生存获益。

来源：10.1093/cid/ciad528