面对全球日益严峻的抗生素耐药（AMR）问题，噬菌体疗法因其特异性强、可自我复制等优势，被视为后抗生素时代的重要替代方案。然而，传统噬菌体治疗面临宿主范围窄、筛选周期长、体内易被免疫清除等挑战。近日，中国科学院深圳先进技术研究院联合湖北工业大学、华东理工大学等单位，在《Life》期刊发表研究，推出一款名为“Prophage Activation”的在线AI平台，首次实现从计算层面精准识别并改造细菌基因组中潜伏的前噬菌体（prophage），为噬菌体疗法提供“量身定制”的新策略。

该平台聚焦于前噬菌体的转录调控机制，特别是转录因子结合位点（TFBS）在维持溶原状态中的关键作用。研究团队指出，许多耐药菌株基因组中携带完整但处于“休眠”状态的前噬菌体，其表达受到自身编码的抑制蛋白（如λ噬菌体的CI阻遏物）严格控制。这些蛋白通过结合特定TFBS，抑制裂解基因的表达，使噬菌体无法进入复制周期。传统方法难以预测这些调控元件的具体序列及其功能，限制了通过人工激活前噬菌体实现细菌自毁的策略。

“Prophage Activation”平台通过整合多组学数据与机器学习算法，构建了一条从基因组输入到调控元件预测、编辑建议输出的完整流程。平台首先利用Prokka、DIAMOND等工具识别细菌基因组中的前噬菌体区域，随后通过自研的随机森林模型预测启动子区域，并结合PWM（位置权重矩阵）与MEME算法精确定位TFBS。最终，平台可模拟对TFBS的点突变或替换，评估其对抑制蛋白结合亲和力的影响，从而预测激活前噬菌体进入裂解周期的可能性。

在对包括铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、戈氏菌等在内的90余种细菌基因组的测试中，该平台成功识别出1575个未被主流工具（如PHASTER、VirSorter）发现的前噬菌体候选区域，并预测出大量可编辑的TFBS靶点。例如，在戈氏菌中，平台识别出一个前噬菌体的关键TFBS序列“GTTACGTCAAG”，通过引入3个点突变后，预测其抑制蛋白结合亲和力下降超过60%，有望显著增强裂解基因表达。

此外，平台还提供可视化界面与Docker本地部署版本，支持研究人员上传FASTA或GenBank格式基因组，逐步完成前噬菌体识别、调控元件注释、TFBS编辑模拟及序列导出，极大降低了使用门槛。研究团队表示，该平台不仅可用于发现新型治疗性噬菌体，还可作为合成生物学工具，用于构建可控裂解系统、开发细菌自我毁灭机制，或作为CRISPR辅助的抗菌策略组成部分。

尽管目前该平台仍处于计算验证阶段，尚未开展湿实验，但其在理论层面为噬菌体工程提供了全新思路。相比传统“外源引入”噬菌体的疗法，激活宿主自身前噬菌体具有更强的适应性与进化兼容性，有望规避部分免疫清除与耐药问题。未来，研究团队计划扩展平台至更多细菌门类，整合实验验证数据，并探索与噬菌体-纳米材料联合平台的协同应用，推动个性化抗菌治疗走向临床。

业内专家认为，该研究代表了噬菌体疗法从“经验筛选”向“理性设计”的重要转变。通过AI驱动的调控元件挖掘与编辑预测，“Prophage Activation”平台不仅拓展了我们对噬菌体-宿主互作机制的理解，也为应对耐药菌感染提供了可编程、可定制的精准工具。随着平台功能不断完善，其有望成为噬菌体研究与抗菌治疗领域的重要基础设施。

参考文献：https://doi.org/10.3390/life15091417