无动物源培养基助力白喉疫苗更安全生产

白喉是一种由白喉棒状杆菌引起的急性传染病，其主要致病因子是白喉毒素。虽然白喉疫苗已在全球广泛应用，但在部分发展中国家和地区，由于免疫覆盖不足和疫苗供应不稳定，白喉仍呈零星暴发态势。提高白喉类毒素的生产效率与安全性，是保障疫苗稳定供应的重要基础。

传统白喉毒素生产多采用动物源性培养基，如以肉类水解物为基础的培养体系。这类培养基在实际应用中存在批次差异大、杂质复杂、下游纯化负担重以及监管风险较高等问题。近年来，去动物源、成分可控的半合成或合成培养基逐渐成为疫苗制造的重要发展方向，但其毒素产量往往低于传统体系，限制了工业化应用。

近期发表的一项研究系统评估了无动物源半合成培养基在白喉毒素生产中的应用潜力。研究者以标准白喉棒状杆菌为生产菌株，重点分析了铁离子浓度以及发酵过程关键参数对白喉毒素产量的影响。结果显示，铁元素在毒素调控中具有决定性作用，当培养基中铁浓度控制在0.4 μg/mL 时，毒素产量达到较优水平。铁含量过高会抑制毒素基因表达，而过低则不利于菌体正常生长。

图1 铁浓度对白喉毒素产量的影响

在此基础上，研究进一步采用响应面分析方法，对发酵pH、温度、搅拌速度和接种量等条件进行多因素优化。通过统计学建模，研究确定了较为理想的组合条件，在摇瓶水平下即可获得稳定且较高的白喉毒素产量。该方法相较传统单因素优化，显著提高了参数筛选效率和结果可靠性。

为了验证工艺的可放大性，研究团队将优化条件应用于5 L搅拌式生物反应器。结果表明，在适度通气和搅拌条件下，无动物源培养基不仅支持较高的菌体生物量，其毒素产量也进一步提升，且产品在分子量和抗原特性上与传统培养体系保持一致。这说明该培养基和工艺具有良好的规模化潜力，可有效降低批间差异，提升生产稳定性。 

从疫苗产业角度看，无动物源培养基的应用不仅有助于提高生物安全水平，也有利于应对原料供应波动和监管趋严等现实挑战。对于白喉类毒素这类经典疫苗抗原而言，在保证免疫原性不受影响的前提下，实现培养体系的标准化和可持续，是未来生产工艺升级的重要方向。

在这一背景下，国产高品质疫苗培养基的研发与应用尤为关键。以环凯生物为代表的企业，已形成覆盖疫苗细菌培养、毒素表达及质量控制需求的系列培养基产品，可为白喉、破伤风等类毒素疫苗的研发与规模化生产提供稳定、可追溯的培养体系支持。随着无动物源培养技术不断成熟，此类标准化培养基将在提升我国疫苗自主可控能力方面发挥更大作用。

参考来源：Chawla, P.R., Addepally, U. Optimization and scalable production of Corynebacterium diphtheriae toxin using an animal component free medium: a pathway towards safer vaccine development. Arch Microbiol 207, 298 (2025). https://doi.org/10.1007/s00203-025-04479-w