抗生素治疗细菌性肠道感染时，常因“不分敌我”破坏有益菌群、诱导耐药性，成为临床治疗的一大难题。近日，发表于《Nature Communications》的一项研究中，华中农业大学等团队联合研发出一种口服双响应水凝胶微球（HMs），可高效包裹沙门氏菌靶向噬菌体鸡尾酒，实现胃酸环境保护、肠道靶向释放与菌群精准编辑，在鼠伤寒沙门氏菌（STm）诱导的结肠炎模型中，治疗效果媲美环丙沙星，且无抗生素相关的菌群紊乱副作用，为肠道菌群相关疾病的精准治疗提供了革命性方案。

图1 噬菌体微球制剂的制备与肠道病原菌感染治疗示意图

核心痛点突破：噬菌体口服递送的“三大难题”一次性解决

噬菌体因宿主特异性强，能精准靶向致病菌而不损伤有益菌群，是肠道感染治疗的理想工具，但口服应用面临三大瓶颈：胃酸易灭活、肠道滞留时间短、生物利用度低。研究团队设计的SA/HA/ES水凝胶微球（由海藻酸钠 SA、透明质酸 HA、聚甲基丙烯酸甲酯共聚物ES组成，均为FDA批准的安全材料），通过电喷技术制备，成功攻克这些难题：

高效包裹+胃酸强效保护：微球对噬菌体的封装效率高达90%，能形成致密凝胶网络抵御胃酸侵蚀。在pH 2.5的模拟胃液中孵育2小时后，包裹的噬菌体仍保持高活性，而游离噬菌体5分钟内即完全失活；即使在pH 1.2的强酸性环境中，高浓度聚合物制备的微球仍能有效保护噬菌体存活。

肠道靶向响应释放：微球在胃部保持结构完整，进入pH 7.2的模拟肠液后，ES和HA逐渐溶解、海藻酸钠与钙离子解离，微球吸水膨胀并缓慢解体，实现噬菌体的pH响应式释放。6小时内可释放大部分噬菌体，且释放速率可通过微球尺寸（100~900μm可调）和聚合物浓度灵活调控，确保肠道内持续的抗菌活性。

延长肠道滞留时间：荧光成像显示，游离噬菌体在小鼠肠道内8小时即完全代谢排出，而水凝胶微球包裹的噬菌体（HMs-Phages）在肠道内滞留时间延长至12~24小时，显著提升噬菌体与致病菌的接触概率，增强治疗效果。

图2 噬菌体微球制剂在消化道的转运与响应释放示意图

产品核心优势：安全、精准、高效，兼顾治疗与菌群保护

生物相容性极佳：体外细胞毒性实验显示，HMs-Phages对Caco-2、HT-29肠道上皮细胞无显著毒性，细胞存活率超90%；小鼠口服7天无体重异常，心、肝、脾、肺、肾等主要器官无炎症损伤，证实其临床应用安全性。

噬菌体鸡尾酒协同增效：研究筛选出LPST94和LPST153两株沙门氏菌噬菌体组成鸡尾酒，二者靶向不同细菌受体，可避免耐药性产生。体外实验显示，该组合在 MOI≥10 时能完全抑制致病菌生长24小时，而单一噬菌体效果有限。

尺寸可控适配不同场景：通过调节聚合物浓度（1%~6%），可制备133±19μm至890±25μm的微球，适配不同动物模型的预临床研究，相比传统挤压滴落法制备的大尺寸微球（1744μm以上），更适合精准肠道递送。

图3 噬菌体微球制剂在小鼠沙门氏菌感染模型中的抗菌效果

体内疗效验证：媲美抗生素，且无菌群紊乱副作用

研究团队在STm诱导的小鼠结肠炎模型中，将HMs-Phages与游离噬菌体、环丙沙星（CIP）进行疗效对比，结果显示：

致病菌清除效率显著：HMs-Phages治疗后，小鼠肠道内STm载量降低近2000倍，脾脏、肝脏、结肠中的致病菌数量减少3个数量级，效果与环丙沙星相当；而游离噬菌体组仅轻微降低致病菌丰度，无法有效控制感染。

炎症快速缓解，组织损伤修复：HMs-Phages能显著降低结肠组织中TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎细胞因子水平，降幅达54.6%~62.8%，与环丙沙星的抗炎效果接近；结肠缩短、隐窝损伤、黏膜病变等结肠炎典型症状明显改善，组织病理学评分降低81.1%。

避免菌群紊乱，恢复肠道稳态：环丙沙星治疗会显著降低肠道菌群多样性，有益菌（如粪杆菌属、瘤胃球菌属）丰度大幅下降，且治疗后期出现腹泻复发；而HMs-Phages仅靶向清除STm，不影响有益菌群，能快速恢复肠道菌群的丰富度和多样性，使菌群结构接近健康小鼠水平。

提升宿主健康状态：HMs-Phages治疗组小鼠体重快速回升、食物摄入量恢复正常，96小时内无腹泻症状，存活率达100%；而游离噬菌体组小鼠持续体重下降，腹泻症状无明显改善。

图4 HMs噬菌体对小鼠STm诱导性结肠炎的抗菌功效。

肠道菌群失衡与结肠炎、代谢疾病、肿瘤等多种疾病密切相关，精准编辑特定菌群成为疾病治疗的关键方向。该研究的创新之处在于，将生物材料递送技术与噬菌体疗法结合，实现了 “靶向致病菌清除+有益菌群保护+肠道稳态恢复”的三重目标：

相比抗生素，解决了“广谱杀伤”导致的菌群紊乱问题，降低耐药性风险；

相比传统噬菌体口服递送，突破了胃酸灭活、滞留时间短的技术瓶颈，大幅提升生物利用度；

水凝胶成分中的SA和HA可作为益生元，为有益菌群提供营养，进一步促进肠道稳态恢复。

研究团队表示，该递送平台具有良好的通用性，可替换不同噬菌体鸡尾酒，用于治疗大肠杆菌、艰难梭菌等其他肠道致病菌感染，或针对特定菌群失衡相关疾病进行精准干预。未来通过优化微球配方和噬菌体组合，有望开发为口服制剂，应用于人类肠道感染、炎症性肠病等疾病的临床治疗，推动噬菌体疗法进入精准化、安全化的新阶段。

参考文献

Yang Y, Li R, Zhong Q, et al. In situ gut microbiota editing: enhancing therapeutic efficacy for bacterial colitis by compatible oral hydrogel microspheres with phages[J]. Nature Communications, 2025, 16(1): 9785.