基于噬菌体的递送系统：纳米药物的工程、应用和挑战

目前基于噬菌体的工程策略主要分为两大类，即噬菌体直接递送系统和噬菌体衍生成分辅助递送系统。

噬菌体直接递送系统是将噬菌体本身或与纳米载体结合来用作药物和基因递送的载体。纳米材料和治疗药物可以通过物理相互作用或化学修饰与衣壳蛋白结合，而基因可以通过基因工程插入噬菌体基因组。

噬菌体具有巨大的表面载荷能力和灵活的基因工程特性。噬菌体可通过物理吸附、共价结合等方法与纳米载体组装以获得新的复合载体。噬菌体具有大量可以进行化学修饰的位点，因此可以作为良好的药物递送载体。衣壳蛋白中的氨基酸提供多种可用于生物偶联的反应性官能团。化学基团可作为连接剂修饰药物，克服药物治疗的问题。这些官能团的反应性取决于空间可及性、电离态和溶剂条件。

共价偶联的效率可能因配合物中的功能部分和偶联剂以及多步化学反应而异。此外，共价修饰过程中，特定的生物分子很容易改变构象并失去活性。因此，非共价修饰的策略近年来也越来越受到关注。常见的非共价修饰方法包括静电相互作用、范德华力、氢键或疏水相互作用。生物分子与纳米载体的非共价结合可以保持其生物活性基本不变并实现可逆释放。

长期以来，研究者一直在寻找合适的靶向配体以通过增强渗透和保留来增强药物的治疗效果。噬菌体展示技术可以在不同噬菌体的表面显示抗体、肽或蛋白质从而提高效率并降低研究成本。肽被认为是一类有吸引力的靶向配体。肽的小体积特征使其能够更好地穿透组织到达靶细胞。噬菌体展示肽具有免疫原性高、生物相容性高、载体载量高等优点，可作为生物医学领域（如细胞靶向、细胞穿透等）的多功能配体。

尽管噬菌体作为递送系统的前景广阔，但目前对于噬菌体的利用仍存在以下局限性。首先，噬菌体是一种具有免疫原性的外源性抗原，这使其在疫苗应用中表现良好。然而，当连续使用噬菌体作为治疗载体时，有必要考虑噬菌体的免疫原性和保留时间。其次，噬菌体通常会被人体免疫系统代谢或清除进而导致递送效率降低。因此需要采取特殊措施来避免噬菌体在发挥功能前被识别和吸收。特别需要关注的是，噬菌体作为临床制剂的安全性问题仍未解决。未来，随着对噬菌体的深入研究，噬菌体的作用机制将不断揭示，存在的问题有望得到解决。

图1：设计用于药物和基因递送的各种基于噬菌体的递送系统总览。

参考来源：Wang H, Yang Y, Xu Y, Chen Y, Zhang W, Liu T, Chen G, Wang K. Phage-based delivery systems: engineering, applications, and challenges in nanomedicines. J Nanobiotechnology. 2024 Jun 25;22(1):365. doi: 10.1186/s12951-024-02576-4. PMID: 38918839.