噬菌体：细菌的天敌与抗生素替代品

抗菌素耐药性的出现是全球最大的公共卫生威胁之一，预计到 2050年每年将导致1000万人死亡。虽然人们越来越努力地发现和开发新的抗生素，但这并不总是优先事项。随着对临床中使用的许多主要抗生素的耐药细菌病原体的出现，以及新抗生素素发现缓慢，必须重新考虑将噬菌体疗法作为对抗难以治疗的感染的替代方案。噬菌体（Bacteriophage）是感染细菌的病毒，具有精准杀灭特定细菌的能力，被誉为“细菌的天敌”。这种微小的生物可能成为抗生素替代品，为医学领域带来新的希望。

什么是噬菌体

噬菌体是一种专门感染细菌的病毒。它们通常由一个蛋白质壳包裹着遗传物质（DNA或RNA）组成。首先，噬菌体通过尾部纤维附着在特定的细菌细胞表面。接着，它会穿透细菌的细胞壁，将自身的遗传物质注入细菌内部。这个遗传物质会接管细菌的代谢系统，使其开始复制更多的噬菌体颗粒。最终，细菌会裂解，释放出大量新生成的噬菌体，这些噬菌体又会去感染其他细菌细胞。每种噬菌体只针对特定类型的细菌，这种高度特异性使其在对抗抗生素耐药性细菌时展现出巨大潜力。

噬菌体存在于各种环境中，包括土壤、水体、甚至人类肠道中。它们数量庞大，据估计，地球上每升水体中可能含有数亿个噬菌体。噬菌体与细菌之间的关系非常古老且复杂，数十亿年来它们共同进化，形成了一种“军备竞赛”式的共生关系：细菌进化出抵抗机制，而噬菌体则不断进化出新的感染策略。

噬菌体治疗的历史与复兴

噬菌体的发现可以追溯到20世纪初。1917年，法国微生物学家费利克斯·德雷尔首次描述了噬菌体的存在，并尝试将其应用于治疗细菌感染。然而，随着抗生素在20世纪中叶的问世，噬菌体逐渐被遗忘，尤其是在西方国家。

但在苏联，噬菌体疗法始终未被放弃，且持续发展。如今，格格鲁吉亚第比利斯（Tbilisi）的埃利亚瓦研究所（Eliava Institute）仍是世界上最著名的噬菌体治疗研究中心之一。随着多重耐药菌的增加，噬菌体疗法重新引起了全球科学界的关注。

噬菌体的应用前景

噬菌体的优势在于其高度特异性和自我复制能力。相比广谱抗生素，噬菌体不会破坏人体内的正常菌群，减少了副作用。此外，噬菌体可以自我复制，在感染部位迅速扩展，有效清除病原菌。

然而，噬菌体治疗也面临一些挑战。由于噬菌体的高特异性，找到针对特定病原菌的合适噬菌体并不容易。此外，细菌也可能通过突变来抵抗噬菌体感染，这需要科学家不断研发新的噬菌体。

尽管如此，噬菌体疗法在实验室和临床试验中均展现出巨大潜力。近年来，一些噬菌体疗法已被用于治疗特定的细菌感染，特别是在抗生素无效的情况下。早在2017年，美国加州大学圣地亚哥分校医学院Tom Patterson教授不幸感染了“超级细菌”鲍曼不动杆菌，病情危急，并试遍所有抗生素疗法都无济于事。最终，噬菌体挽救了Patterson的生命。2022年，美国匹兹堡大学和美国科罗拉多大学的研究团队首次成功使用经过工程改造的噬菌体治疗分枝杆菌引发的难治性肺部感染，从而为患有囊性纤维化症的年轻患者接受挽救生命的肺移植手术扫清了障碍，此项研究已经发表在Cell上。

噬菌体研究的未来

随着基因编辑技术的发展，科学家们开始设计和改造噬菌体，使其更具针对性和效率。例如，通过CRISPR技术，噬菌体可以被改造成精准打击耐药细菌的“智能武器”。此外，噬菌体还可以与抗生素联合使用，形成一种协同治疗策略，进一步增强抗菌效果。

噬菌体研究的未来令人期待。它不仅可能为抗生素耐药性问题提供解决方案，还可能在农业、食品安全和环境保护等领域发挥重要作用。

结语

噬菌体，这种曾经被遗忘的微生物，如今正焕发新的光芒。随着研究的深入和技术的进步，噬菌体有望成为对抗抗生素耐药性细菌的有力武器。未来，噬菌体治疗或将成为医疗领域的一场革命，改变我们应对细菌感染的方式。

参考文献

1.     Advocating for phage therapy. Nat Microbiol 9, 1397–1398 (2024). https://doi.org/10.1038/s41564-024-01733-7

2.     Nick JA, Dedrick RM, Gray AL, Vladar EK, Smith BE, Freeman KG, Malcolm KC, Epperson LE, Hasan NA, Hendrix J, Callahan K, Walton K, Vestal B, Wheeler E, Rysavy NM, Poch K, Caceres S, Lovell VK, Hisert KB, de Moura VC, Chatterjee D, De P, Weakly N, Martiniano SL, Lynch DA, Daley CL, Strong M, Jia F, Hatfull GF, Davidson RM. Host and pathogen response to bacteriophage engineered against Mycobacterium abscessus lung infection. Cell. 2022 May 26;185(11):1860-1874.e12. doi: 10.1016/j.cell.2022.04.024. Epub 2022 May 13.