噬菌体如何拯救我们于抗生素耐药的边缘

环境中的抗生素给细菌造成了强烈的选择压力，拥有耐药基因的细菌可以在其中存活，而耐药基因通过多种方式在细菌之间水平转移，迅速传播。医疗和畜牧业中抗生素常常被过度使用，国际旅行和全球贸易促进了耐药细菌的地理扩散，这些因素都导致了传统抗生素效果下降。据统计，在欧盟，2021年就有超过30,000人因多重耐药菌感染而丧生，导致超过10亿欧元的医疗费用。抗生素耐药性的出现是全球最大的公共卫生威胁之一，预计到2050年，每年将导致1000万人死亡。近年来噬菌体疗法重新获得了科学界的关注，2024年6月，《Nature Microbiology》编辑部发布了一篇“噬菌体疗法的倡议”。

噬菌体疗法的策略与应用

噬菌体治疗是一种利用噬菌体（一种能够感染并杀死细菌的病毒）来对抗细菌感染的方法。这种治疗策略主要有两种方式：第一种是“现成策略”，类似于广谱抗生素，采用多种噬菌体的混合物来治疗，以确保至少有一种噬菌体能够靶向并消灭感染的细菌。第二种是“定制策略”，根据感染部位的具体细菌种类，精确选择或分离出最合适的噬菌体。此外，噬菌体还可以与抗生素联合使用，形成协同效应，即使是低剂量的抗生素在噬菌体的帮助下也可能足以消灭细菌，这种组合方法需要患者的免疫系统参与，以提高治疗的有效性。噬菌体还可以与抗生素联合使用来增强治疗效果，称为“噬菌体-抗生素协同作用”。在这种情况下，噬菌体可以破坏细菌的防御，低剂量的抗生素可以在噬菌体的帮助下变得更为有效，噬菌体还能增加细菌对抗生素的敏感性。

图 噬菌体疗法的两种策略

来源：Marongiu L, Burkard M, Lauer U M, et al. Reassessment of historical clinical trials supports the effectiveness of phage therapy[J]. Clinical Microbiology Reviews, 2022, 35(4): e00062-22.

噬菌体疗法的历史兴衰

然而，“噬菌体疗法”并不是新兴的概念，它的出现早于“抗生素”，是在一百多年前。20世纪10年代，噬菌体发现的先驱之一，法国微生物学家菲利克斯·德埃雷尔（Felix d’Herelle）便提出使用噬菌体可以治疗人类和动物细菌感染。一战期间，他开发了第一种噬菌体制剂来治疗感染痢疾的士兵，但没有被及时报道。1921年，理查德·布鲁诺格（Richard Bruynoghe）和约瑟夫·迈森（Joseph Maisin）第一次报道可以使用噬菌体治疗葡萄球菌性皮肤病。1916-1930年间，德埃雷尔多次前往中国、老挝、印度、越南和非洲，用噬菌体治疗霍乱和鼠疫引起的流行病。他还在印度建立了两个生产抗霍乱噬菌体的工业中心。20世纪40年代，治疗性噬菌体也在美国生产，礼来公司生产了七种人类使用的噬菌体产品，包括针对葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌和其他细菌病原体的制剂。然而，由于制剂中存在缺乏活的噬菌体、噬菌体滴度低、噬菌体菌株范围窄的情况，可能导致噬菌体制剂的疗效不佳。随着抗生素的出现，治疗性噬菌体的商业生产在大多数西方国家停止了。

图 噬菌体科学和噬菌体疗法的里程碑事件

来源：Petrovic Fabijan A, Iredell J, Danis-Wlodarczyk K, et al. Translating phage therapy into the clinic: Recent accomplishments but continuing challenges[J]. Plos Biology, 2023, 21(5): e3002119.

自1980年代以来，私营部门对抗微生物药物创新的投资持续大幅放缓。2020 年对制药行业的一项调查显示，只有六家大型跨国制药公司仍然活跃于抗生素研究。尽管在治疗一些难治性细菌感染，如耐多药金黄色葡萄球菌（MRSA）感染中显示出潜力，但噬菌体疗法的普及和进一步发展仍面临多种挑战，包括生物学限制（如特定的宿主范围和细菌对噬菌体的快速适应）、复杂的监管环境、经济因素以及需要更多系统性的临床试验来证实其疗效和安全性。

目前世界上从事治疗性噬菌体制剂开发的最大机构之一，由乔治·埃利亚瓦（George Eliava）于1923年在格鲁吉亚的第比利斯发起的细菌学研究所（现为Eliava细菌噬菌体、微生物学和病毒学研究所，EIBMV）。该机构在苏联时期得到了很大的发展，如今的规模比苏联解体前要小很多，但其小型衍生公司“Eliava BioPreparations, Ltd”的生产完全满足了格鲁吉亚市场，另一家衍生公司“Eliava Diangnostics”在2010年前后，平均每天接待50-60名抗生素治疗失败的患者开展噬菌体治疗。近些年，EIBMV销售的最有前景的产品之一是一种特殊的绷带(PhageBioDerm)，它可以缓慢地将噬菌体和抗生素释放到伤口中，加速愈合。

图 EIBMV的发展历程

来源：https://eliava-institute.org/about/?lang=en

噬菌体疗法的再发现

从2018年开始，噬菌体治疗的临床报告明显增加，个性化噬菌体疗法和遗传工程噬菌体的研究正在提高治疗的个性化与效果。

图 近期噬菌体治疗的成果

来源：Petrovic Fabijan A, Iredell J, Danis-Wlodarczyk K, et al. Translating phage therapy into the clinic: Recent accomplishments but continuing challenges[J]. Plos Biology, 2023, 21(5): e3002119.

近年来，商业对噬菌体疗法的兴趣显著增加，已有越来越多的生物技术公司和资助者投入到噬菌体的开发中。两个重要的支持平台，欧洲抗菌疗法孵化器（INCATE）和对抗抗生素耐药细菌加速器（CARB-X）致力于帮助早期企业和创新者推进噬菌体疗法的商业化进程。丹麦的SNIPR Biome等公司也正在开发新型噬菌体混合物，利用如CRISPR这类先进的生物技术，提高噬菌体针对特定细菌的选择性和杀菌效率。从2000年至2015年，clinicaltrials.gov记录的噬菌体疗法试验数量有限，但仅在2022年就启动了18项新试验。这表明，在适当的支持下，噬菌体疗法有望拯救我们于抗生素耐药的边缘。