噬菌体在灵长类动物的首次药代动力学研究

  中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所合成微生物组学中心马迎飞团队，在国际学术期刊Journal of Virology发表题为“Evaluation of the impact of repeated intravenous phage doses on mammalian host-phage interactions”的文章。该工作系统性研究了不同噬菌体在静脉注射后与哺乳动物机体的相互作用，建立了噬菌体在动物体内的药代动力学曲线，发现了反复静脉注射噬菌体会激活动物非特异性免疫反应，引起血浆噬菌体滴度迅速下降，长期给与噬菌体可以引发动物产生专一性中和抗体。但整体而言动物对静脉注射的噬菌体表现出了良好的耐受性，未发现有明显副作用和器官毒性。该工作首次获取了噬菌体在灵长类动物的药代动力学以及安全性数据，为未来噬菌体的大规模临床应用打下了坚实基础。

  研究团队以三种不同种类噬菌体为研究对象，探索其在哺乳动物体内的代谢和分布规律及其对于动物机体安全性的影响(图1)。

  图1

  在对大鼠单次给药1小时后，噬菌体主要分布在脾脏和肝脏;重复给药5分钟后，血浆噬菌体滴度与第一次给药相比下降 2-3 数量级(图2)，并且不同噬菌体的刺激均可引起血浆中沙门噬菌体SE_SZW1的加速清除(图2)。

  图2

  后续的研究发现噬菌体SE_SZW1可激活机体部分炎症因子的上调表达(图3)。同时，在高剂量组中，研究团队也观察到脾脏脏器系数升高(图3)。这些结果提示噬菌体可激活机体非特异性免疫反应而导致血浆噬菌体加速清除。

  图3

  进一步，研究团队在食蟹猴上也发现类似现象，静脉注射噬菌体SE_SZW1后，噬菌体主要分布在脾脏和肝脏，反复静脉注射噬菌体会引起血浆中噬菌体加速清除;也检测到了针对噬菌体的中和抗体(图4)。

  图4

  研究团队的研究描述了噬菌体的药代动力参数，发现动物对噬菌体的反应可能对噬菌体疗法的疗效产生重大影响，同时也证实了哺乳动物对静脉注射噬菌体具有良好的耐受性。

  参考文献：https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.01359-23