衰老和老年性神经退行性疾病中的神经组胺能系统

神经元组胺能系统参与许多基本的生理功能，如睡眠-觉醒周期、能量和内分泌平衡、感觉和运动功能、认知、注意力、学习和记忆等。在某些与人类大脑相关的神经退行性疾病如帕金森氏病（PD）和阿尔兹海默病（AD）中，这些功能通常依赖于性别和年龄。

位于下丘脑后部的结节乳头体核（TMN）是由大的、边缘不规则的脂褐素神经元组成，TMN在妊娠34周时已经可以区分。早些时候的一项研究对3名没有明显神经系统疾病的受试者进行了研究，报告称，人类下丘脑的每侧约有3.2万个大型多极组胺能神经元。对啮齿动物的追踪和药理学研究表明，组胺能神经元组织在功能上不同的回路中影响不同的大脑区域。

在TMN中，组氨酸脱羧酶（HDC）是组胺产生的关键酶，HDC的敲除或药理操作显著减少了啮齿动物的组胺的产生。为了研究人脑组织中神经元组胺的产生，研究者优化了一种放射性原位杂交方法来定量HDC mRNA的表达。在随后的研究中，观察到人类去世后TMN中HDC mRNA的表达水平显示出与PD或AD患者脑脊液中组胺或组胺代谢产物水平相同的变化方向。

在许多物种中，神经元组胺呈现出昼夜节律，清醒时水平较高，睡眠时水平较低。组胺的昼夜波动对睡眠-觉醒周期的昼夜节律性的调节至关重要。典型的抗组胺药物具有很强的镇静作用，通过H1R诱导嗜睡和认知障碍。这些副作用的严重程度与渗透到人类大脑皮层的抗组胺药物的量有关。H1R基因敲除小鼠表现出迟发性肥胖，疼痛敏感度也较低。此外，组胺通过H1R或H2R增加大鼠脊髓运动神经元的兴奋性，表明H1R和H2R在运动中具有协同作用。H3R在大脑皮层和海马结构下丘脑层有较高水平的表达，参与了多种大脑功能包括唤醒、运动活动、体温调节和食物摄入。

据报道，神经元组胺能系统的功能与年龄有关。根据PD患者TMN中特征性的神经病理性损害推测在该病的过程中该核团发生了严重的破坏。相反，在6-羟基多巴胺损毁的经典PD模型中，内源性组胺的增加似乎增强了转身行为，通过注射α-氟甲基组胺酸减少内源性组胺，HDC的不可逆抑制剂显著减少了大鼠的旋转行为。因此推测，帕金森病患者组胺活性增加。一些报告称，组胺能系统在衰老和AD过程中都可能过度活跃。AD患者脑脊液中组胺水平升高。

在没有神经精神障碍的对照组中，神经元组胺的产生呈现出昼夜波动，最高水平在18:09左右。这一波动在一组患有神经退行性疾病的患者中发生了强烈的改变。根据现有的数据推测，神经元组胺能系统是治疗帕金森病和阿尔兹海默病昼夜节律紊乱的潜在靶点。

参考文献：Shan L, Swaab DF, Bao AM. Neuronal histaminergic system in aging and age-related neurodegenerative disorders. Exp Gerontol. 2013 Jul;48(7):603-7.