带有ROS纳米清除剂的粘膜粘附益生菌可增强炎症性肠病的治疗

　　炎症性肠病(IBD)通常与活性氧(ROS)水平升高和肠道微生物群高度失调有关。在这项研究中，研究者合成了透明质酸-聚硫化丙烯(HA-PPS)聚合物，并开发了可以有效清除ROS的纳米颗粒(HPN)。为了实现结肠组织靶向效果，将HPN纳米粒子缀合到改良益生菌大肠杆菌Nissle 1917 (EcN)的表面。为了增强EcN的细菌治疗效果，研究者用聚去甲肾上腺素 (NE) 层封装EcN细胞，该层可以保护EcN免受环境侵害，从而提高EcN在口服给药中的活力，并由于其强效而延长EcN在肠道中的保留时间。粘膜粘附能力。在葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎模型中，HPN-NE-EcN显示出显着增强的预防和治疗功效。此外，HPN-NE-EcN治疗后肠道微生物群的丰度和多样性有所增加，有助于缓解IBD。

　　图1. HPN-NE-EcN的制备示意图及其治疗炎症性肠炎的机制。

　　在这项研究中，研究者建立了一个平台，可以选择性地和可持续地清除炎症结肠组织中的活性氧(ROS)，同时也改善了益生菌的递送，以调节肠道菌群的稳态。这一平台可以帮助恢复正常的肠道微环境，并解决有效治疗炎症性肠病(IBD)的根本问题。我们最初选择了疏水聚合物聚(丙烯基硫化物)(PPS)来清除ROS。PPS中的硫原子容易被ROS氧化形成亚砜，进一步被氧化产生砜。PPS与ROS的这种固有反应赋予了PPS抗氧化特性，使其可作为高效工具清除ROS。而且，PPS聚合物含有多个可与ROS反应的位点,能清除多个ROS分子，优于小分子抗氧化剂。然而，PPS的临床应用受到限制，因为它高度疏水性,使其难以体内应用。在这项研究中,我们合成了海藻酸(HA)–PPS共轭物，并根据HA和PPS结合时产生的两亲性，自组装形成HA-PPS纳米粒子(HPN)(图1A)。我们使用HA修饰PPS并构建HPN，因为它可以通过调节免疫反应(如调节巨噬细胞)和起到强效的抗炎作用，从而改善IBD治疗。此外，HA常存在于滑液和细胞外基质中，具有生物相容性和生物可降解性。HA已被广泛应用于生物医学，具有极佳的体内生物安全性。新生成的HPN显示出改善的亲水性，同时保持了PPS强劲的清除ROS活性，并展现出细胞保护作用。而且，一旦ROS被消耗，硫原子被氧化为砜，HPN会自发降解，因为PPS从疏水态转变为亲水态。这种转变增强了HPN的安全性，为潜在的临床应用打开了大门。为了改善向结肠递送口服益生菌以增强细菌疗法，研究者用去甲肾上腺素(NE)包覆益生菌，NE可自身氧化形成聚NE膜包裹在益生菌表面，保护其免受外界环境的伤害。此外，NE的儿茶酚胺基团富集于贻贝粘着蛋白中，赋予其强大的粘附能力，使益生菌具有强大的黏膜黏附性，延长其在肠道的滞留时间，而不影响益生菌的生长和增殖，从而增强疗效(图1B)。基于益生菌在结肠组织中定殖的特性,我们进一步将HPN与益生菌表面偶联，以有效递送HPN到炎症结肠组织，正常化ROS水平，最小化非靶向副作用。这一平台不仅能延长益生菌在肠道的滞留时间、增强细菌疗效，而且还能特异性地递送和缓释HPN至肠道内，提高清除ROS的能力(图1C)。最后，该平台展现出增强的DSS诱导的小鼠结肠炎的预防和治疗疗效。

　　原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abp8798.