肠道真菌加速动脉粥样硬化

肠道微生物群与动脉粥样硬化密切相关。然而，肠道真菌在动脉粥样硬化中的作用尚不清楚。本研究表明，肠道真菌失调与血脂异常患者有关，其特征是白色念珠菌（Candida albicans）水平较高，与血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平呈正相关。此外，C. albicans在小鼠动脉粥样硬化模型中加重了动脉粥样硬化的进展。通过增加和减少功能研究，我们发现肠道缺氧诱导因子2α（HIF-2α）-鞘磷脂途径介导了C. albicans的作用。机制上，C. albicans代谢产物甲基甲硫氨酸激活肠道HIF-2α信号，促进鞘磷脂合成加速动脉粥样硬化。HIF-2α选择性拮抗剂PT2385的给药通过降低鞘磷脂水平减轻了小鼠的动脉粥样硬化。我们的研究结果揭示了肠道真菌在动脉粥样硬化进展中的作用，并强调肠道HIF-2α-鞘磷脂途径是动脉粥样硬化治疗的一个靶点。

图1所示。真菌生态失调，包括较高水平的白色念珠菌，发生在血脂异常患者

图2。白色念珠菌通过激活HIF-2a信号而加重动脉粥样硬化

图3。Apoe - / - +LV-HIF-2a小鼠神经酰胺水平升高

图4。白色念珠菌在Hif2afl/fl Apoe - / -小鼠中加重动脉粥样硬化，但在Hif2aDIE Apoe - / -小鼠中没有

结论：

1） 血脂异常患者肠道中白色念珠菌水平较高，且与血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平呈正相关；

2）白色念珠菌通过肠道HIF-2α-神经酰胺信号通路加剧高胆固醇饮食诱导的小鼠动脉粥样硬化；

3）白色念珠菌的代谢产物甲酰甲硫氨酸通过增强HIF-2α和ARNT的二聚化来激活肠道HIF-2α信号，从而促进神经酰胺合成，加速动脉粥样硬化；

4）HIF-2α选择性拮抗剂PT2385能够降低小鼠体内的神经酰胺水平，减缓动脉粥样硬化进展。

全文链接：10.1016/j.chom.2024.04.017