近平滑白念珠菌的异质性耐药导致突破性血流感染

2024年8月，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所翟冰课题组，联合纪念斯隆凯特琳癌症中心廖辰博士、Tobias Hohl课题组及埃默里大学David Weiss课题组，在Nature Medicine（IF=58.7）发表了题为“Antifungal heteroresistance causes prophylaxis failure and facilitates breakthrough Candida parapsilosis infections”的研究性论文。

抗微生物耐药性 （antimicrobial resistance）每年导致全球超过一百万人死亡，是严重的公共卫生挑战。而近平滑念珠菌（Candida parapsilosis）作为侵袭性念珠菌病的常见病因，已被世界卫生组织列为高度优先的真菌病原体。微生物的异质性耐药（heteroresistance）不同于经典耐药表型，描述菌株内存在表型不稳定且低频的耐药细胞亚群的现象，在较高药物浓度下，绝大部分敏感细胞会被杀死，而耐药细胞还能存活并继续增殖。而且，异质性耐药表型不能通过常规临床药敏检测方法鉴定。因此，明确异质性耐药在临床的预防性用药指导中具有重要意义。

研究者首先回溯分析了2016-2020年期间在纪念斯隆凯特琳癌症中心 （MSKCC） 接受造血干细胞移植的952名患者中发生的突破性真菌血流感染病例，发现同种异体造血干细胞移植（allo-HCT）患者在使用米卡芬净 （一种棘白菌素类药物，靶向真菌细胞壁合成）的情况下仍可发生威胁患者生命的近平滑念珠菌（Cp）等真菌突破性感染，其机制尚不清楚。

因此，研究者对这些菌株进行了PAP（Population Analysis Profile）标准测试方法显示这些分离株都对米卡芬净敏感，但更精确的菌落谱型分析表明其中多数对米卡芬净发生了异质性耐药。患者的粪便样本分析表明，异源耐药性菌株的肠道定植，可通过从肠道移位入血增加突破性血流感染风险。研究者进一步对收集的美洲、欧洲和亚洲三个大洲的219个临床分离株进行基因组测序分析，结果发现Cp对米卡芬净的异质性耐药广泛存在，异质性耐药与特定基因组变异相关，且与系统发育强相关。基于临床分离株的基因组信息，他们构建了一个新的机器学习框架方法，通过不超过10个基因组特征，较准确预测菌株的异质性耐药表型，经比较，机器学习模型在预测异质性耐药性方面略优于基于系统发育的预测方法，显示出良好的预测能力，有望帮助指导临床决策，为开发有效快速药敏检测提供了新的策略。

不足的是，虽然该研究建立了异质耐药菌株与突破性感染之间的联系，但异质耐药如何在肠道环境中形成以及其在宿主体内的稳定性和传播机制仍有待进一步探究。

参考资料：https://doi.org/10.1038/s41591-024-03183-4