失调的微生物组通过减弱炎症性肠病中的脑源性神经营养因子诱导心脏损伤

越来越多的证据表明，炎症性肠病 (IBD) 与心血管疾病 (CVD) 的发病率增加相关，包括心肌梗死和心力衰竭。然而，IBD 使患者易患 CVD 的分子机制尚不清楚。这项研究旨在确定生态失调在肠心串扰中的作用。

对接受右旋糖酐硫酸钠 (DSS) 治疗的小鼠、接受三硝基苯磺酸治疗的大鼠以及断奶后发生自发性结肠炎的 IL10-/- 小鼠进行慢性结肠炎诱发的心脏损害评估。将野生型或 IL10-/- 小鼠的粪便微生物群移植到经过微生物组消耗抗生素混合物处理的 C57BL/6J 小鼠和无菌小鼠中，以确定生态失调是否会影响心脏。通过超声心动图评估心脏功能。通过 RNA 测序对心脏转录组进行分析。通过 16S rRNA 测序进行肠道微生物群分析。在心脏特异性 BDNF 敲除小鼠 (BdnfΔheart) 中评估了脑源性中性营养因子 (BDNF) 缺乏对心脏的不利影响。结果 在所有 3 种结肠炎模型中均观察到心脏功能受损，表现为左心室射血分数 (LVEF) 降低、左心室质量增加和血清 B 型利尿钠肽升高，这提供了慢性结肠炎使心脏恶化的直接证据（图1）。RNA 测序揭示了 Bdnf 的缺失以及对心肌内心脏稳态至关重要的多个基因的改变。与对照组相比，在微生物群耗尽的 C57BL/6J 小鼠和接受菌群失调粪便微生物组的无菌小鼠中发现了许多变化，包括 Bdnf 减少，这表明菌群失调通过抑制 Bdnf 损害了心脏。与 Bdnf[2lox] 小鼠相比，BdnfΔheart 小鼠的心脏功能受损，包括收缩性和 EF 降低、纤维化增加和冠状动脉微循环受损（CD31 较低）。从机制上讲，慢性结肠炎使心脏中的 miR-155 和血浆中的外泌体 miR-29b 显着升高。miR-155 和 miR-29b 模拟物在体外和体内均抑制心肌细胞中的 BDNF。给予 miR-155 抑制剂或与 miR-29b 拮抗剂包装的外泌体可改善 IL10-/- 小鼠心脏中 BDNF 的减少。BDNF 补充剂显着改善了 DSS 小鼠的心脏功能。结论 慢性结肠炎通过生态失调/miR-29b/miR-155/BDNF 信号轴损害心脏。针对这一途径是克服 IBD 患者肠道菌群失调对心脏有害的有前途的策略。

参考资料：DOI: 10.1093/eurheartj/ehad655.3076