Cell Reports | 中山大学郅敏/暨南大学尹芝南等揭示高脂肪饮食通过引发肠道调节性T细胞的铁死亡加剧结肠炎

炎症性肠病（IBD）是一种具有高发病率的慢性复发性炎症性疾病，常见于西方国家。随着生活方式和饮食习惯的变化，IBD的发病率近年来显著增加，已成为全球性健康问题。调节性T细胞（Treg细胞）在维持免疫耐受和限制IBD的发生中起着至关重要的作用。研究发现，高脂饮食会导致结肠和小肠中Treg细胞数量显著减少，从而加剧了IBD的发病。然而，HFD如何导致Treg细胞的减少尚不清楚。

近期，中山大学的郅敏和暨南大学的尹芝南、孙万阳、李怡芳、何蓉蓉、曹广超团队合作在Cell Reports期刊上发表了题为Inherent preference for polyunsaturated fatty acids instigates ferroptosis of Treg cells that aggravates high-fat-diet-related colitis的研究论文，研究表明，Treg细胞固有的脂质代谢偏好，特别是对多不饱和脂肪酸（PUFAs）的偏好，使其在高脂饮食条件下更易发生铁死亡，导致免疫耐受的破坏和结肠炎的加重。

文章要点

1) 高脂饮食诱导Treg细胞的铁死亡：研究发现，在高脂饮食处理的小鼠中，结肠和小肠中的Treg细胞发生了显著的脂质过氧化和铁死亡，而常规效应T细胞（Tconv）相对不受影响。这表明HFD特别驱动了Treg细胞的铁死亡，进而减少了Treg细胞的数量。

2) Treg细胞偏好多不饱和脂肪酸（PUFAs）：与常规T细胞相比，Treg细胞对脂质代谢表现出更高的偏好，尤其是倾向于使用PUFAs合成细胞膜磷脂。因此，HFD中丰富的PUFAs，如花生四烯酸，增加了Treg细胞的脂质过氧化风险和铁死亡的易感性。

图1 流程示意图

3) GPX4在保护Treg细胞中的作用：GPX4是一种关键的酶，负责维持细胞内的氧化还原平衡并防止铁死亡。研究发现，HFD显著降低了结肠Treg细胞中的GPX4表达，缺乏GPX4的小鼠在高脂饮食条件下表现出严重的结肠炎，并且Treg细胞数量显著减少。

4) 维生素E的保护作用：补充α-生育酚（一种维生素E衍生物）能够显著逆转GPX4缺乏导致的Treg细胞铁死亡，并减轻高脂饮食诱导的结肠炎。这表明维生素E可能通过其还原性活性和脂溶性来保护Treg细胞免受脂质过氧化和铁死亡的影响。

5) 铁死亡导致Treg细胞的免疫抑制功能丧失：在体内和体外实验中，GPX4缺乏导致的铁死亡使Treg细胞几乎完全失去了抑制功能，无法有效抑制促炎性T细胞的活性，从而加剧了结肠炎的严重程度。

图2 高脂肪饮食诱导结肠中Treg细胞而非常规CD4+ T细胞的铁死亡

小结

该研究揭示了高脂饮食诱导的结肠炎中Treg细胞铁死亡的关键机制，拓展了我们对IBD病因学的理解。此外，维生素E的补充作为一种潜在的干预策略，可以有效逆转高脂饮食诱导的结肠炎，这为开发新的IBD治疗策略提供了重要的理论基础。

参考文献
Junjie Yan et al., Inherent preference for polyunsaturated fatty acids instigates ferroptosis of Treg cells that aggravates high-fat-diet-related colitis. Cell Reports

doi: 10.1016/j.celrep.2024.114636