睡不着，睡不好，睡不够，来点益生菌

睡眠不足可能会导致昼夜节律异常，这是各种并发症的主要来源，例如神经退行性疾病、心血管疾病和情绪障碍。睡眠不足在临床上被认为是失眠，是最常见的睡眠障碍，发生在所有年龄段。失眠是精神障碍发作的预测指标。2019 冠状病毒病大流行增加了全球失眠的患病率，这与焦虑、抑郁和创伤后应激障碍的高发病率有关。这一证据加强了昼夜节律异常与精神风险之间的相关性。失眠的主要药物治疗选择是精神药物，例如苯二氮卓类药物。长期使用这些药物会对认知功能产生负面影响并导致潜在的药物依赖。目前针对昼夜节律调节的治疗仍然有限。

昼夜节律分布在中枢和周围神经系统的细胞内水平上，几乎影响生理过程的所有方面。值得注意的是，由数万亿微生物组成的肠道微生物群在昼夜节律紊乱的动物中发生了改变。一项睡眠剥夺 （SD） 动物研究显示了肠道微生物群与昼夜节律之间的相关性。SD 可诱导肠道微生物群变化和细菌细胞壁成分转移到脑脊液中。在暴露于急性昼夜节律紊乱的人群中也观察到肠道微生物组的变化。为了响应时差反应，肠道厚壁菌门/拟杆菌门比率显着增加。此外，扰乱肠道微生物组会对昼夜节律产生负面影响，如接受高脂肪饮食、抗生素或无菌剖宫产治疗的动物（无菌动物）所证明的那样。几种共生微生物物种（如振荡螺旋体和 S24-7 属）的丰度在小鼠和人类中呈节律性振荡。肠道菌群失调与昼夜节律紊乱之间存在很强的相关性。作为一种调节肠道微生物群的重要膳食补充剂，益生菌在调节大脑功能方面显示出巨大的潜力，例如改善神经递质生物合成、血脑完整性和髓鞘形成。然而，人们对益生菌在调节宿主昼夜节律中的作用知之甚少。2024年7月，江南大学食品科学与技术学院陈卫院士团队在期刊《Food Science and Human Wellness》上在线发表题为“Probiotics administration alleviates cognitive impairment and circadian rhythm disturbance induced by sleep deprivation” 的研究性文章。评估了短双歧杆菌菌株 CCFM1025 在睡眠剥夺小鼠中的神经行为影响，并从昼夜节律和微生物代谢物的角度研究了其潜在机制。

研究结果显示：

慢性睡眠不足在现代社会越来越普遍，并且与炎症、代谢紊乱和精神疾病的患病率高度相关。之前研究证明 SD 可以诱导人类显著肠道微生物变化，肠道微生物群在 SD 诱导的认知障碍中起因果作用。在这项研究中，测试了益生菌菌株对 SD 诱导的神经系统问题的影响，并从微生物的角度研究了潜在机制。

首先，行为学分析表明，SD 对大脑功能有显着的负面影响，包括情绪、记忆和认知。表明 SD 诱导在 OFT 中央区花费的时间减少，这是小鼠典型的抑郁样行为。与 OFT 结果类似，睡眠不足小鼠在 Y 迷宫测试中的表现似乎也更加“兴奋”，因为观察到进入手臂的次数明显增加。然而，益生菌治疗并没有逆转这些行为异常，因此目前尚不清楚这种行为表型是否是由对 SD 的短期反应引起的。在 NOR 测试中观察到的认知障碍与以前的报告一致。

其次，CCFM1025干预可以防止 SD 诱导的认知障碍，其作用机制似乎独立于神经内分泌系统。下丘脑参与 HPA 系统的昼夜节律和激素分泌的调节，血清 ACTH 和 CORT 水平的升高被认为是 HPA 轴激活的结果。以前我们已经证明，CCFM1025可以通过上调海马中糖皮质激素受体的基因表达来抑制慢性应激小鼠模型中 HPA 轴的过度活跃。然而，在这里我们没有观察到睡眠剥夺小鼠的 ACTH 和 CORT 水平变化。值得注意的是，在纹状体中观察到动物的显着认知缺陷，伴随着褪黑激素代谢和昼夜节律相关基因表达的变化，这表明纹状体而不是下丘脑可能更容易受到 SD 的影响。实际上，时钟基因在整个大脑中广泛表达，包括纹状体，纹状体传统上以控制许多认知功能而闻名。还发现可卡因会诱导纹状体的昼夜节律重编程并导致认知异常。

之后，与正常小鼠相比，肠道微生物组成受到 SD 的显著干扰，包括特异性分类群的多样性、丰度和基因组功能。通过比较微生物组、基因组功能和神经行为变化之间的关联，确定了微生物产生的三个关键分子（GABA、异戊酸和 SAM）。这些分子可能是益生菌的神经生物学益处的原因，这与之前的报道大致一致。其中，GABA 在睡眠中的作用已得到充分研究。在失眠患者的大脑中发现 GABA 水平降低，GABA 能神经元调节睡眠和觉醒。口服 GABA 摄入量最近被用于控制压力或睡眠相关问题，但很少有证据支持其益处。鉴于 GABA 无法穿过血脑屏障，这样的结果是可以理解的。在这里，我们观察到由于 SD 导致肠道中 GABA 水平的变化。我们相信 GABA 不是从肠道传递到大脑，而是可能通过肠道神经系统对大脑产生影响。然而，必须在未来的工作中仔细验证作用机制。

另外，与 GABA 不同，异戊酸刺激 5-HT 的产生并通过外周传入神经元激活肠脑信号传导。异戊酸是一种短链脂肪酸 （SCFA），是肠道微生物产生的主要代谢物类型。以前，SCFAs（例如丁酸盐和异戊酸）处理被证明可以增强肠嗜铬细胞色氨酸羟化酶 1 （TPH1） 的基因表达。值得注意的是，肠道 5-羟色氨酸 （5-HTP，5-HT 的前体） 的产生可能调节大脑 5-HT 代谢。外周色氨酸和 5-HTP 可以穿过血脑屏障，参与大脑中 5-HT 的生物合成。然而，SCFA 促进 TPH1 转录的分子机制很少报道。在目前的研究中，5-HT 的生物合成没有受到显着影响，但其分解代谢，尤其是褪黑激素的旁路途径发生了显着变化.5-HT 和褪黑激素在影响促进睡眠和睡眠/觉醒节律调节作用方面至关重要。然而，目前的发现只能确定肠道中的异戊酸与大脑中的褪黑激素代谢之间的潜在相关性。

值得注意的是，在 SD 下发现血清中腺苷和腺苷单磷酸的显着改变，它们是参与 SAM 生物合成的前体。SAM 是一种天然存在的分子，主要以甲基供体的形式存在于所有活细胞中。在过去的几十年里，SAM 在人体试验中被证明具有与抗抑郁药几乎相同的疗效。然而，研究没有在小鼠的粪便和血清中检测到 SAM，可能是因为 SAM 不稳定且降解迅速。然而，有趣的是，编码 ADORA2A 的基因负责腺苷的核心效应，在睡眠剥夺的动物中过表达，还观察到昼夜节律基因 （Per1 、 Per2 和 c-Fos） 的异常基因表达。益生菌治疗降低了嘌呤代谢物的血清水平，并使 Per1 和 ADORA2A 基因表达正常化，表明益生菌治疗可能通过嘌呤代谢物存在肠脑通讯途径。

总之，这项研究表明，补充短双歧杆菌 CCFM1025 可以抵消 SD 诱导的认知障碍和昼夜节律紊乱作用机制与益生菌介导的肠道微生物组和代谢物的调节有关。这些发现为通过饮食策略临床治疗失眠或其他睡眠障碍提供了基础。

参考资料： Probiotics administration alleviates cognitive impairment and circadian rhythm disturbance induced by sleep deprivation