脑肠轴在神经系统疾病中的作用机制

脑肠轴(Brain-Gut Axis,BGA)是指中枢神经系统(central nervous system, CNS)和胃肠道之间的双向信号传递通路。这一轴线涉及大脑、自主神经系统、内分泌系统和胃肠道等多个系统的相互作用,对维持机体的生理平衡和健康状态至关重要[1]。近年来,越来越多的研究表明,脑肠轴失衡可能参与多种神经系统疾病的发病机制。本文将从解剖生理学和病理生理学的角度,详细阐述脑肠轴在神经系统疾病中的作用机制,以及相关的研究进展。

一、脑肠轴的解剖生理学基础
脑肠轴是一个复杂的双向信号传递系统,涉及中枢神经系统、自主神经系统、内分泌系统和胃肠道。

1. 中枢神经系统与脑肠轴的关系
中枢神经系统(CNS)通过下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis, HPA轴)和迷走神经等自主神经通路,调节胃肠道的功能。下丘脑可以激活 HPA 轴,促进肾上腺素、皮质醇等应激激素的释放,从而影响胃肠道的运动、分泌和免疫功能。迷走神经则作为连接大脑和胃肠道的主要神经通路,通过双向传递信号调节肠道功能[2]。

2. 肠道微生态与脑肠轴的关系
肠道微生物群落(gut microbiome)也是脑肠轴中不可或缺的一环。肠道细菌可以通过多种方式调节脑肠轴,如产生神经递质、调节免疫功能、影响肠道屏障等。同时,大脑也可以通过神经、内分泌和免疫等途径调节肠道微生态的平衡[3]。

3. 肠道-脑信号传递通路
     脑肠轴的双向信号传递主要通过以下三种途径实现:
    (1) 神经通路,如迷走神经、脊髓神经等;
    (2) 内分泌通路,如HPA轴、肠肽激素等;
    (3) 免疫通路,如细胞因子、炎症介质等[4]。

通过这些信号传递通路,中枢神经系统可以感知和调节胃肠道的生理状态,而胃肠道也可以反过来影响大脑的功能。这种密切的相互作用对维持机体的生理平衡至关重要。

二、脑肠轴失衡与神经系统疾病

脑肠轴的失衡可能参与多种神经系统疾病的发病机制,主要包括以下几种:

1、帕金森病
帕金森病(Parkinson's disease, PD)是一种常见的神经退行性疾病,主要临床特征为运动障碍,如静止性震颤、肌强直、运动迟缓等。越来越多的证据表明,帕金森病的发病机制与脑肠轴失衡有关[5]。

(1) 肠道微生态失衡与帕金森病
研究发现,帕金森病患者的肠道菌群组成存在明显异常,菌群多样性降低,致病菌增多。这种肠道微生态紊乱可能通过影响神经炎症、氧化应激、蛋白质折叠、肠道屏障完整性等途径,参与帕金森病的发病过程[6]。(2) 肠道-脑传播假说
有研究提出,帕金森病可能起源于肠道,并沿迷走神经逆行传播到中枢神经系统。Lewy小体,即帕金森病的病理标志物,最初可能在肠道黏膜出现,然后沿迷走神经逆行传播到中脑实质黑质区,导致多巴胺能神经元的变性和凋亡[7]。这一"肠道-脑传播"假说得到越来越多的实验和临床证据支持。(3) 肠道-体液-脑通路除了神经通路,肠道微生物代谢产物,如短链脂肪酸、氨基酸代谢物等,也可通过循环进入大脑,影响中枢神经系统的功能。这一"肠道-体液-脑"通路也参与了帕金森病的发病过程。

2、阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种最常见的神经退行性疾病,主要表现为渐进性认知功能障碍。越来越多的证据表明,脑肠轴失衡在阿尔茨海默病的发病机制中也扮演着重要角色。

(1) 炎症与阿尔茨海默病脑肠轴失衡可引起全身性炎症反应,促进血脑屏障通透性增加,从而导致炎症因子进入中枢神经系统,加重阿尔茨海默病的神经炎症状态。同时,慢性炎症也可通过氧化应激、胰岛素抵抗等机制损害神经元功能。(2) 肠道微生态与阿尔茨海默病研究发现,阿尔茨海默病患者的肠道菌群存在紊乱,如乳酸杆菌减少、双歧杆菌增多等。这种微生态失衡可能通过影响神经炎症、氧化应激、神经毒素产生等途径参与阿尔茨海默病的发病过程。(3) 神经递质失衡脑肠轴失衡也可能导致神经递质如乙酰胆碱、多巴胺等的失衡,加重阿尔茨海默病的认知功能障碍。

3、抑郁症抑郁症是一种常见的精神障碍,其发病机制极为复杂。越来越多的研究表明,脑肠轴失衡在抑郁症的发病过程中扮演重要角色。

(1) 炎症与抑郁症脑肠轴失衡可导致全身性慢性炎症反应,促进炎症因子进入中枢神经系统,引发神经炎症,从而参与抑郁症的发病过程。同时,炎症因子也可通过影响神经递质代谢、神经元可塑性等机制,加重抑郁症状。

(2) 肠道微生态与抑郁症抑郁症患者的肠道菌群存在明显紊乱,如乳酸杆菌、双歧杆菌减少,致病菌增多。这种微生态失衡可能通过影响神经递质平衡、神经元可塑性、免疫功能等参与抑郁症的发病。

(3) 神经内分泌失衡脑肠轴失衡还可能导致HPA轴功能异常,引起皮质醇等应激激素的紊乱,从而参与抑郁症的发病。综上所述,脑肠轴失衡在多种神经系统疾病的发病机制中扮演着重要角色。通过影响神经炎症、氧化应激、神经递质失衡、肠道屏障等途径,脑肠轴失衡可能参与帕金森病、阿尔茨海默病、抑郁症等疾病的发病过程。这为神经系统疾病的预防和治疗提供了新的靶点和策略。未来,进一步探讨脑肠轴在神经系统疾病中的具体作用机制,并开发针对脑肠轴的治疗手段,将成为一个重要的研究方向。

参考文献:

[1] Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, et al. The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Ann Gastroenterol. 2015;28(2):203-209.

[2] Bonaz B, Sinniger V, Pellissier S. Vagus Nerve Stimulation: A New Promising Therapeutic Tool in Inflammatory Bowel Diseases. J Intern Med. 2017;282(1):46-63.

[3] Cryan JF, O'Riordan KJ, Cowan CSM, et al. The microbiota-gut-brain axis. Physiol Rev. 2019;99(4):1877-2013.

[4] Mayer EA. Gut feelings: the emerging biology of gut-brain communication. Nat Rev Neurosci. 2011;12(8):453-466.

[5] Houser MC, Tansey MG. The gut-brain axis: is intestinal inflammation a silent driver of Parkinson's disease pathogenesis? NPJ Parkinsons Dis. 2017;3:3.

[6] Scheperjans F, Aho V, Pereira PA, et al. Gut microbiota are related to Parkinson's disease and clinical phenotype. Mov Disord. 2015;30(3):350-358.

[7] Holmqvist S, Chutna O, Bousset L, et al. Direct evidence of Parkinson pathology spread from the gastrointestinal tract to the brain in rats. Acta Neuropathol. 2014;128(6):805-820.