siRNA/CS-PLGA纳米粒子系统靶向敲除肠道Soat2基因减少肠道脂质吸收并缓解肥胖

2024年9月19日，南京医科大学顾爱华团队联合同济大学附属东方医院蒋兆彦团队在Advanced Science期刊上发表了题为“siRNA/CS-PLGA Nanoparticle System Targeting Knockdown Intestinal SOAT2 Reduced Intestinal Lipid Uptake and Alleviated Obesity”的研究论文。本研究证实了肠道Soat2基因对脂质摄取具有潜在的调节作用，并构建了一种Soat2 siRNA/CS-PLGA纳米颗粒系统以实现肠道靶向递送和抑制Soat2基因的表达，从而有效抑制肠道脂质吸收并缓解肥胖。

本研究中，研究者首先构建了肠道Soat2基因特异性敲除（Soat2I-KO）小鼠模型，并通过高脂高糖饮食诱导肥胖，旨在研究Soat2基因对肥胖的作用。随后，研究者设计并制备了siRNA/CS-PLGA纳米粒系统，用于靶向递送siRNA至小鼠肠道，抑制Soat2基因的表达。此外，还通过细胞实验和分子生物学技术，探究了肠道Soat2基因在调节脂肪酸吸收中的作用机制。

研究人员通过高脂高糖饮食建立了饮食性肥胖小鼠模型，并通过敲除肠道Soat2基因验证了Soat2基因的缺失能够缓解HF/HS诱导的小鼠肥胖。此外，研究还发现肠道Soat2的抑制可以减少肠道脂肪酸的摄取。进一步分析发现，肠道中CD36蛋白的表达显著下调，而CD36蛋白被广泛认定为协助脂肪酸摄取的关键因子。上述结果表明，肠道Soat2基因的缺失通过减少CD36蛋白的表达，进而抑制脂肪酸的吸收。研究人员设计了一种基于PLGA和壳聚糖（CS）的口服siRNA纳米粒子系统，特异性靶向肠上皮细胞中的Soat2基因进行敲低。通过口服给药的方式将该纳米颗粒应用于高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠。证实了Soat2siRNA/CS-PLGA纳米颗粒在肥胖治疗中的潜在作用。

为了进一步探究Soat2siRNA/CS-PLGA纳米颗粒治疗肥胖的分子机制，研究者首先构建了shSoat2转染的Caco2细胞模型，并使用荧光标记的棕榈酸盐评估其脂肪酸吸收能力。结果表明，当肠上皮细胞Caco2中Soat2基因被敲低时，CD36蛋白通过E3泛素连接酶Rnf5介导的泛素化途径被降解，从而减少Caco2细胞对脂肪酸的吸收。

本研究成功开发了一种新型siRNA/CS-PLGA纳米系统，该纳米系统能够在肠道中实现特异性递送siRNA，显著抑制Soat2表达，进而减少肠道脂质吸收并缓解肥胖。CD36作为肠道中负责脂质摄取的关键转运蛋白，其水平下降导致脂质吸收减少，进而在一定程度上缓解了饮食诱导的肥胖。该发现为肥胖及相关代谢性疾病的治疗提供了新的思路。尽管本研究已取得一定的成果，但仍需要进一步深化和完善。研究表明抑制肠道Soat2基因的表达能够通过减少脂肪酸吸收来防止饮食诱导的肥胖。然而，人体中存在多种脂肪酸类型，其中包括必需脂肪酸与非必需氨基酸。如果能够进一步分析和研究不同类型脂肪酸，实验结果将更具说服力和针对性。

参考文献：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403442