肠道微生物代谢物如何影响大脑血管健康？

肠道微生物群-脑轴与许多疾病的发病机制有关，但这些联系背后的机制通常知之甚少。越来越多的证据表明肠道微生物衍生的代谢物参与其中。慢性肾脏疾病（CKD）是一种复杂的疾病，影响生理的许多方面，但与显著的神经和脑血管并发症有关。CKD患者发生缺血性和出血性卒中的风险增加。CKD与血脑屏障（BBB）通透性增强（Citation5本身是脑血管疾病的主要驱动因素）和微出血（Citation6）的存在相关，Citation7表明在这种情况下脑血管系统直接受损。CKD和脑血管疾病之间联系的一个关键候选机制是尿毒症毒素的作用，特别是对甲酚的偶联物。这种分子是由酪氨酸和苯丙氨酸在结肠中发酵产生的，特别是由Coriobacteriaceae或Clostridium种产生。研究表明肠道微生物/宿主共代谢物对甲酚硫酸盐（pCS）的循环水平与慢性肾脏疾病（CKD）患者脑血管事件风险相关，但这种关系是否机制尚不清楚。

该研究假设甲酚硫酸盐（pc，在人体中约占90%）会损害血脑屏障（BBB）的功能，即主要的脑血管界面。研究报道，pc暴露会损害体外人类细胞血脑屏障的完整性，并在小鼠中急性（≤6小时）和慢性（28天）损害示踪剂外渗，破坏屏障调节紧密连接成分，并最终对全脑转录组活性产生抑制作用。

图1所示。暴露于pc增加了人脑血管内皮细胞的通透性体外和体内小鼠BBB。

体外和体内机制研究表明，pc激活表皮生长因子受体（EGFR）信号，依次激活细胞内信号蛋白annexin A1和STAT3，诱导基质金属蛋白酶MMP-2/9的动员，破坏血脑屏障的完整性。通过使用药理学和RNA干扰方法，证实了这种作用对EGFR具有特异性。证实了这项工作的翻译相关性，体外血液透析患者的血清暴露于脑血管内皮导致细胞旁通透性显著增加，通透性的大小与血清pCS密切相关，但与大多数其他尿毒症毒素含量无关。

图2。pCS通过激活EGFR调节体外脑血管细胞通透性。

值得注意的是，血液透析患者血清的这种破坏性作用可以通过药物阻断EGFR来预防。该的研究结果确定了一条将共同代谢物pCS与血脑屏障损伤联系起来的途径，并表明靶向EGFR可能减轻CKD患者的脑血管损伤。这项工作进一步提供了表明肠道微生物衍生代谢物在人类疾病中的作用的机制证据。

全文链接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2024.2431651#abstract