苍蝇会梦见蛋白质吗？肠道如何调节睡眠深度

饱餐一顿后，我们会感到昏昏欲睡，这导致许多科学家减少或完全不吃午餐。然而，睡眠和饱腹感之间错综复杂的关系是复杂的，与沉重的晚餐与不安的睡眠和噩梦有关。虽然被广泛接受，但我们才刚刚开始确定睡眠和饥饿等内部状态如何相互作用的机制。果蝇是研究调节睡眠的分子、回路和生理机制的强大模型。它与其他物种有许多睡眠特征，包括由生物钟控制，对睡眠剥夺的稳态反应，唤醒阈值的增加，以及由动物的生理状态调节。研究睡眠和饱腹状态如何相互作用具有高度挑战性，因为它们受到多器官系统与大脑相互作用的调节。果蝇是研究这类多层次过程的理想模型，它可以对分子过程进行细胞特异性的操纵，从而揭示它们在整个生物体水平上产生涌现特性的功能。

Iris Titos及其同事在cell期刊发表题目为“A gut-secreted peptide suppresses arousability from sleep”研究性文章，使用果蝇来加深我们对动物营养状态如何影响睡眠深度的理解。

为了实现这一目标，作者将这种模式生物强大的神经遗传武器库-通过RNAi筛选和细胞特异性神经元操作实现全基因组分子询问-与高通量行为设置相结合。在深度睡眠期间，动物进入感觉衰减状态，其特征是唤醒它们所需的感觉阈值较高。在这篇论文中，作者扩展了早期的研究，表明从苍蝇到人类的动物，高蛋白饮食增加了睡眠。有趣的是，他们发现这也适用于喂食富含蛋白质饮食的小鼠，这表明将蛋白质摄入量与睡眠联系起来的调节原则可能是保守的。

为了确定这种效应的分子基础，作者进行了大规模的非靶向RNAi筛选，调节苍蝇在睡眠中对振动敏感性的基因。为此，他们使用了一种自动化的行为设置，允许将动物的睡眠状态与机械刺激配对。两个在敲低后引起过度唤醒的主要候选基因是神经肽基因CCHa1及其受体。

虽然CCha 1在神经系统中表达，但后续实验揭示了一个令人惊讶的发现：它在肠道肠内分泌细胞中的表达介导了饮食对睡眠深度的影响。此外，通过操纵饮食中的营养成分，作者得出结论，CCha 1水平特别报告了饮食中蛋白质含量的变化（图B）。这些结果突出了肠-脑轴在调节行为（包括睡眠深度）方面的重要性。脑-体相互作用调节大多数动物的生理过程，包括器官发育、营养平衡和生殖。肠-脑轴由于其特权和抢先体验获得食物内容，在饮食调节神经过程中发挥特殊作用。它通过向多个器官传递有关食物不同特性的信息来实现这一目标，包括通过直接的神经支配或通过特殊代谢物或激素的分泌而全身性地影响大脑。

CCha1是如何调节睡眠深度的？这个问题是通过在不同的神经元群体中敲低其受体来解决的，同时测量这如何影响苍蝇在暴露于振动时醒来的概率。标记多巴胺能神经元的小子集的稀疏线的可用性使他们能够识别一组多巴胺能前脑前内侧（PAM）细胞，负责将饮食蛋白质水平转化为睡眠期间唤醒能力的变化。这与多巴胺是在进化过程中调节唤醒的关键分子的观点是一致的。进一步的回路解剖确定了一小部分所谓的蘑菇体（MB）输出神经元（MBON）介导了PAM多巴胺能神经元对睡眠期间唤醒的影响（图B）。虽然MB与睡眠调节有关，但它被认为主要负责嗅觉处理以及学习和记忆。因此，尚不清楚作者描述的影响是否改变了MB活动的读出方式，或者它是否通过改变独立于MB功能的运动活动而起作用。因此，MB在机械感觉诱导的睡眠变化中的功能仍然是需要阐明的重要未来问题。

但是大脑如何整合内部营养状态信息和外部感觉信息呢？使用神经元活动的间接测量，作者认为，除了获得动物的蛋白质状态，多巴胺能神经元还接收感觉机械信息。振动导致这些神经元的活动减少，唤醒能力增加，而膳食蛋白质和CCHa1抵消了这种影响。这表明多巴胺的释放可能是由机械刺激以蛋白质状态依赖的方式触发的，因此解释了内部和外部刺激如何在电路水平上整合。

内部状态如何改变行为的一个关键特性是，它们以一种精致的感官特异性方式这样做。例如，缺乏膳食蛋白质会特别改变蛋白质味道而不是糖味道在苍蝇大脑中的加工方式。几种感觉输入干扰睡眠，包括社会互动、光线、温度和气味。作者表明，CCHa 1-PAM-MBON回路特别介导膳食蛋白质对动物对机械刺激敏感性的影响。对这个回路的操作并没有影响果蝇在睡眠期间对热刺激的反应，这支持了这样一种观点，即内部状态通过改变与特定感官刺激相匹配的感官处理来影响行为。这与最近的一份报告相吻合，该报告确定了一个特定的回路，睡眠改变了苍蝇大脑中气味的处理方式。与这项研究类似，唤醒性的调制仅限于某些气味，并受到苍蝇饥饿状态的调制。有趣的是，这种效应也是由PAM-MBON回路介导的，尽管是不同的一种，这表明苍蝇可以通过类似但平行的途径来微调哪些感官刺激会以内部状态特定的方式唤醒它（图B）。

虽然人们普遍认为膳食蛋白质是诱导饱腹感的最有效的营养素，但对蛋白质状态转化为行为变化的确切机制仍然知之甚少。这项研究强调了肠道刺激激素释放可能在调节行为变化方面发挥重要作用。

参考文献：Titos I, Juginović A, Vaccaro A, et al. A gut-secreted peptide suppresses arousability from sleep [published correction appears in Cell. 2023 May 11;186(10):2273-2274. doi:10.1016/j.cell.2023.02.022