肠道微生物与自闭症谱系障碍：自闭症的新克星——鼠李糖乳杆菌

自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育障碍，其核心特征为行为异常，且常伴随胃肠道（GI）合并症。作为一种复杂的发育障碍，ASD的全球患病率近年来持续上升。为了深入理解该疾病的病理机制，学界已开展了广泛研究例如。，近期对大脑转录组的研究揭示了在共同通路上的分子病理学汇聚现象，以及轴突发育受损的情况。然而，尽管已有诸多重要发现，仍有一些关键问题尚未得到解答，例如ASD相关基因在不同发育阶段和细胞类型中的特异性表达模式，尤其是非神经元细胞，以及ASD可能导致大脑中每种细胞类型异常的具体程度。因此，开展单细胞水平的研究对于精准描绘ASD的分子病理学特征显得尤为迫切。

2025年2月12日，中国科学院动物研究所赵方庆团队在Cell 子刊 Cell Genomics 上发表了题为： Single-cell delineation of the microbiota-gut-brain axis: Probiotic intervention in Chd8 haploinsufficient mice的研究论文。该研究揭示自闭症肠脑轴交互及肠道菌干预机制。

1.Chd8缺陷扰动肠脑发育机制

研究团队借助单细胞转录组测序技术，对野生型小鼠和Chd8单倍体不足（Chd8+/-）小鼠的大脑与肠道组织进行了从胚胎期（E14.5）到成年期（P60）的跨发育阶段动态解析，成功构建了涵盖超过46万单细胞的精细图谱。研究结果显示，Chd8单倍体不足在胚胎期导致放射状胶质前体细胞和兴奋性神经元前体细胞分化延迟，而在成年期则引发小胶质细胞的异常激活，进而诱导神经炎症反应以及凋亡通路的显著上调。在肠道方面，Chd8缺陷小鼠表现出T细胞和B细胞分化紊乱，免疫球蛋白IgA水平显著降低，同时肠道上皮细胞出现过度增殖，微绒毛长度增加约27%，提示肠道屏障功能受损。研究发现大脑与肠道中共享的差异基因（如Klf4和Ezr）在发育过程中呈现出“此消彼长”的逆向调控模式，即这些基因在大脑和肠道中的表达变化方向相反，进一步凸显了肠脑互作的复杂性。这一发现不仅为理解Chd8在神经发育和肠道功能中的双重作用提供了新的视角，也为深入研究肠脑轴的病理机制奠定了基础。

2.菌-肠-脑轴互作机制

为了深入探究肠道特异性机制，研究团队构建了肠道上皮细胞特异性的Chd8条件性敲除小鼠（Chd8^ΔIEC）。结果显示，尽管这些小鼠保留了基本的社交能力，但它们对新社交对象的探索兴趣显著降低，表现出社交新颖性识别受损。此外，这些小鼠的大脑皮层中谷氨酸与GABA的平衡失调，这一现象与经典的自闭症谱系障碍（ASD）模型高度一致。

值得注意的是，尽管肠道上皮细胞中Chd8的缺失并未显著改变全身免疫细胞的比例，但却直接导致了肠道结构的异常，表现为肠道上皮细胞的过度增殖和微绒毛长度的显著增加。这表明肠道局部微环境的变化可能通过肠脑轴远程调控神经功能，进而影响行为表现。这一发现揭示了肠道局部变化对中枢神经系统功能的潜在影响，为理解ASD的肠脑互作机制提供了新的线索。

3.益生菌干预对肠脑轴交互的影响机制

在本研究中，益生菌干预通过调节肠道微生物群与宿主之间的相互作用，显著改善了Chd8基因缺陷小鼠的社交行为缺陷，并揭示了其潜在的作用机制。研究发现，鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus murinus）能够选择性地改善肠道上皮细胞特异性Chd8敲低（Chd8^ΔIEC）小鼠的社交新奇性障碍。单细胞转录组分析表明，益生菌干预可能通过以下机制发挥作用：首先，调节肠道炎症状态，降低肠道中促炎细胞因子的水平，从而减轻肠道炎症；其次，通过影响肠道代谢物的分泌，如短链脂肪酸等神经活性代谢物，进而调节神经递质的平衡，改善大脑的神经功能；最后，益生菌可能通过激活迷走神经信号通路，增强肠道与大脑之间的通信，重塑大脑中神经元与胶质细胞的互作网络。这些机制共同作用，促进了神经行为的改善，为利用益生菌干预自闭症谱系障碍（ASD）相关行为提供了有力的科学依据。

总之，本研究通过单细胞转录组测序技术，构建了CHD8基因单倍体不足（Chd8+/-）小鼠的大脑和肠道单细胞图谱，揭示了CHD8缺陷如何扰乱胚胎期和成年期的大脑与肠道发育，并导致类似自闭症的行为。研究发现，肠道上皮细胞特异性敲低CHD8会损害小鼠的社交新奇性识别能力，并通过肠脑轴影响大脑的谷氨酸/GABA平衡。益生菌鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus murinus）干预可显著改善这些行为缺陷，为自闭症的潜在治疗提供了新思路。

参考文献：Ji, P., Wang, N., Yu, Y., Zhu, J., Zuo, Z., Zhang, B., & Zhao, F. (2025). Single-cell delineation of the microbiota-gut-brain axis: Probiotic intervention in Chd8 haploinsufficient mice. Cell Genomics, 5, 100768.