益生菌减肥降糖再添新证！

肥胖是一个全球性的健康挑战，在世界范围内的患病率不断增加。据估计，到2035年将有近20亿人（占世界人口的24%）患有肥胖症。然而，肥胖症具有复杂的病理生理学，这对控制其相关发病率和并发症（如2型糖尿病（T2 D））构成了严峻的挑战。肠道微生物群是调节宿主健康和能量代谢的重要环境因素，肠道微生物生态失调与肥胖和T2D的相关性已得到充分证实。之前的研究表明，调节肠道微生物群可能可以作为改善血糖稳态的治疗策略。在众多的肠道细菌中，嗜粘蛋白阿克曼氏菌是一种微生物物种，已被反复报道为对人类代谢有益的微生物。嗜粘蛋白菌占总肠道细菌的1%-5%，并利用粘蛋白作为碳源和氮源定植在肠道的粘液层，以保护肠道免受病原体的侵害。在肥胖个体中，嗜粘蛋白菌显著减少，并且在通过减肥手术减肥后显著反弹。补充嗜粘蛋白菌可改善喂食普通饲料或高脂肪饲料（HFD）的小鼠的肥胖和葡萄糖代谢。

2025年1月28日，上海交通大学王卫庆、宁光团队在Cell Metabolism（IF=27.7）在线发表题为“Akkermansia muciniphila supplementation in patients with overweight/obese type 2 diabetes: Efficacy depends on its baseline levels in the gut”的研究论文，该研究表明在超重/肥胖二型糖尿病患者中补充Akkermansia muciniphila，疗效取决于其在肠道中的基线水平。

图1 图形摘要

这项随机、双盲、安慰剂对照研究表明，与安慰剂相比，补充AKK-WST01在降低超重/肥胖T2D患者的体重、内脏和总脂肪量以及HbA1c方面显示出更大的效力，这些患者的基线A.mucini phila较低，但在基线A.muciniphila较高的患者中则不然。在GF小鼠中使用FMT模拟人类A.muciniphila的低和高丰度舞蹈的动物研究进一步证实，A.mucinihila补充剂的有效性仅存在于A.muciniphila水平较低的参与者中。

至于为什么补充AKK-WST01只对低水平的受试者有好处，作者观察到，只有在这些受试者中，补充AKKWST01才能有效地定植和增加粘液菌的丰度，而对于肠道中粘液菌水平较高的受试者，加入AKK-WST01的定殖率很低，并且不能进一步提高粘液菌的水平。作者的发现与以前在小鼠上的报告一致，即只有在没有粘液嗜酸杆菌菌株的微生物群时才能建立这种菌株，显示出粘液嗜酸杆菌菌株之间的严格竞争排斥，并且这种竞争结果严格取决于到达顺序，第一个定殖者排除了后来的定殖者。

这一发现表明粘液嗜酸杆菌菌株之间有相当大的生态位重叠。他们还发现，粘液拟青霉菌株之间的遗传相似性高于普通拟杆菌菌株之间的遗传相似性，不存在竞争性排斥。这可能表明，遗传相似性可能与粘液拟青霉菌株之间的菌株竞争有关。然而，控制这种菌株竞争的详细分子机制或特定的基因途径仍有待于未来的研究。这些发现表明，肠道中已经很高的粘液嗜酸杆菌的丰度阻止了额外的粘液嗜酸杆菌菌株如AKK-WST01的进一步定植，这导致了AKK-WST01在基线水平较高的粘液嗜酸杆菌感染的人或小鼠中的补充无效。

值得注意的是，在基线嗜黏蛋白阿克曼氏菌（A. muciniphila）水平较低的参与者中，安慰剂组在第12周时也观察到了嗜黏蛋白阿克曼氏菌丰度的增加，尽管这种增加幅度与直接补充 AKK-WST01 相比要小得多。考虑到在干预期间所有参与者都接受了生活方式指导，嗜黏蛋白阿克曼氏菌的这种增加可能归因于干预期间的生活方式改变。这与 Dao 等人之前的一项研究结果一致，该研究发现，对于基线嗜黏蛋白阿克曼氏菌丰度较低的超重/肥胖个体，在进行为期 6 周的热量限制饮食干预后，嗜黏蛋白阿克曼氏菌的丰度有小幅增加。这些研究结果共同表明，或许可以通过生活方式干预来增加嗜黏蛋白阿克曼氏菌的丰度，从而提高糖尿病患者抗糖尿病治疗的潜在效果。

本研究首次通过人体代谢舱探究了嗜黏蛋白阿克曼氏菌对研究参与者能量消耗的影响，并且发现，与安慰剂相比，补充 AKK-WST01 显著增加了脂肪氧化率（FOX），降低了呼吸商（RQ）和碳水化合物氧化率（CHOX），而这些变化仅在基线嗜黏蛋白阿克曼氏菌丰度较低的亚组中被观察到。与此一致的是，给小鼠补充 AKK-WST01 后，能量消耗在嗜黏蛋白阿克曼氏菌水平低的组中增加，而在水平高的组中则没有增加。此外，还检测到，在低嗜黏蛋白阿克曼氏菌组中，经 AKK-WST01 处理后，与紧密连接和杯状细胞分泌相关的基因表达增加，这表明肠道屏障功能得到了增强，从而使得进入循环系统的脂多糖（LPS）泄漏减少，这反映在血浆脂多糖水平以及其他促炎细胞因子的降低上。这些研究结果表明，通过 AKK-WST01 增强肠道屏障功能并降低血浆脂多糖浓度，可能是一种通过缓解内毒素血症来控制代谢性疾病的有效方法。

总的来说，这项临床试验揭示了补充嗜黏蛋白阿克曼氏菌对超重/肥胖且嗜黏蛋白阿克曼氏菌水平较低的2型糖尿病患者的有效性，并且这一发现已在小鼠模型中得到了充分验证。研究结果为基于肠道微生物群的精准医疗干预策略提供了直接证据，并表明对于嗜黏蛋白阿克曼氏菌水平较低的个体而言，补充嗜黏蛋白阿克曼氏菌有望成为治疗肥胖及其相关代谢紊乱的一种辅助疗法。

参考文献：https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00492-3 . https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.12.010