槲皮素驱动Akkermansia muciniphila通过ILA-m6A-CYP8B1信号调控胆汁酸代谢，破解肥胖新机制

肥胖及其相关并发症的全球患病率不断增加，已成为严重的公共健康挑战。槲皮素作为一种重要的膳食黄酮类化合物，因其抗氧化、抗肥胖、抗炎等多种生物活性而被研究作为潜在的肥胖治疗手段。然而，其作用机制尚不完全清楚。近年来，研究表明肠道微生物群在调节宿主代谢中发挥重要作用，尤其是Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）被认为是一种有益的肠道共生菌，与肥胖和代谢疾病的发生密切相关。本研究旨在探讨槲皮素通过调节肠道微生物群，特别是A. muciniphila，对肥胖及相关代谢紊乱的影响及其潜在机制。

研究结果

1. 槲皮素对高脂饮食诱导的肥胖及相关代谢紊乱的改善作用

研究者将C57BL/6J雄性小鼠分为四组：正常饮食（NCD）、NCD+槲皮素、高脂饮食（HFD）和HFD+槲皮素，持续10周。结果显示，槲皮素处理显著降低了HFD小鼠的体重、脂肪量和白色脂肪组织重量，改善了葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，且未影响食物摄入量。这些结果表明槲皮素对HFD诱导的肥胖及相关代谢紊乱具有保护作用。

2. 槲皮素重塑肠道微生物群结构，特别是增加A. muciniphila的丰度

通过16S rDNA测序分析，研究者发现槲皮素显著改变了肠道微生物群的结构，尤其是增加了A. muciniphila的丰度。A. muciniphila的相对丰度与体重增长、脂肪量和脂肪组织重量呈显著负相关。进一步的实验表明，A. muciniphila的补充能够显著降低HFD小鼠的体重和脂肪量，改善代谢参数，与槲皮素处理的效果一致。

3. A. muciniphila通过增加胆汁酸代谢改善肥胖

代谢组学分析显示，A. muciniphila处理的小鼠血清中胆汁酸（BA）代谢显著改变，特别是胆酸（CA）水平显著增加。CA通过激活法尼酯X受体（FXR）显著抑制脂肪积累。体外实验表明，CA能够抑制脂肪细胞的分化，并降低脂肪生成相关基因的表达。此外，A. muciniphila或槲皮素处理的小鼠表现出FXR的显著激活，以及炎症相关基因表达的改善。

4. A. muciniphila通过m6A依赖的方式增加CYP8B1表达，从而上调CA水平

研究者发现A. muciniphila能够通过其代谢产物增加CYP8B1的表达，进而促进胆固醇转化为CA。机制研究表明，A. muciniphila通过增加FTO表达降低m6A修饰水平，从而影响CYP8B1 mRNA的稳定性和表达。YTHDF2作为m6A的“阅读器”，能够识别并降解m6A修饰的CYP8B1 mRNA。A. muciniphila处理的小鼠和细胞模型中，FTO表达增加，m6A修饰水平降低，CYP8B1 mRNA稳定性增加，最终导致CYP8B1蛋白表达增加。

5. A. muciniphila的代谢产物ILA是m6A介导的CYP8B1表达上调的关键因素

通过非靶向代谢组学分析，研究者鉴定出A. muciniphila产生的77种代谢产物，其中吲哚-3-乳酸（ILA）能够显著上调FTO和CYP8B1的表达，降低m6A修饰水平，并增加CA浓度。ILA处理的小鼠表现出显著的抗肥胖效果，且ILA能够通过m6A依赖的方式增加CYP8B1的表达，延长CYP8B1 mRNA的半衰期。

结论

本研究表明，槲皮素通过增加A. muciniphila的丰度，改善了高脂饮食诱导的肥胖及相关代谢紊乱。A. muciniphila通过其代谢产物ILA，以m6A依赖的方式增加CYP8B1的表达，促进胆固醇转化为CA，进而通过激活FXR抑制脂肪积累。这一发现揭示了槲皮素和A. muciniphila在调节胆汁酸代谢和改善肥胖中的重要作用，为开发基于天然产物和肠道微生物群的肥胖治疗策略提供了新的理论依据。未来的研究可以进一步探索ILA的合成基因，以及槲皮素和A. muciniphila在其他代谢疾病中的潜在应用。

参考文献：Liu J, Liu Y, Huang C, He C, Yang T, Ren R, Xin Z, Wang X. Quercetin-Driven Akkermansia Muciniphila Alleviates Obesity by Modulating Bile Acid Metabolism via an ILA/m⁶A/CYP8B1 Signaling. Adv Sci (Weinh). 2025 Mar;12(12):e2412865. doi: 10.1002/advs.202412865IF: 14.3 Q1 . Epub 2025 Jan 31. PMID: 39888270; PMCID: PMC11948036.