工程益生菌有望成为高血压治疗新方案

2023年3月，南昌大学资源环境与化工学院鄱阳湖环境与资源利用教育部重点实验室Xin-liang Wang团队在期刊《Microbial Biotechnology》在线发表的题为“Engineered probiotics Clostridium butyricum- pMTL007-GLP- 1 improves blood pressure via producing GLP-1 and modulating gut microbiota in spontaneous hypertension rat models”的研究性文章，研究旨在构建能分泌 GLP-1 和丁酸的工程益生菌 CB-GLP-1，以自发性高血压大鼠（SHR）为模型，评估其治疗高血压的效果及对心脏的改善作用，并探究其潜在机制。

1.创新构建工程益生菌

研究团队将编码人 GLP 基因的重组质粒 pMTL007 导入丁酸梭菌（CB），成功构建了工程益生菌 CB-GLP-1。体外实验显示，该菌株生长特性与野生型 CB 相似，质粒稳定性良好，且具备较强的耐酸、耐胆汁盐能力及抗氧化性能，具备口服应用潜力。​

2.有效降低血压

对 SHR 大鼠模型的实验发现，灌胃给予 CB-GLP-1 6 周后，与 SHR 组相比，大鼠收缩压和舒张压显著下降。分子水平检测表明，GLP-1 通过与肾脏中的 GLP-1R 结合，调节肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮（RAAS）系统，降低血管紧张素 II 和血管紧张素 II 1 型受体（AT1R）的表达，同时增加血管紧张素 II 2 型受体（AT2R）和血管紧张素转化酶 2（ACE2）的表达，从而发挥降压作用。

3.改善心肌肥大

通过分子和组织学水平研究发现，CB-GLP-1 干预可降低心肌肥大标志物心房利钠肽（ANP）、脑钠肽（BNP）和 β- 肌球蛋白重链（β-MHC）的表达水平，改善心肌细胞横截面积增大及胶原沉积等问题，减轻心肌肥大。机制研究表明，CB-GLP-1 可能通过激活 AMPK/mTOR/p70S6K/4EBP1 信号通路，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡，从而改善心肌肥大。​

4.调节肠道微生物群

16S rDNA 高通量测序结果显示，CB-GLP-1 干预可改善 SHR 大鼠的肠道微生物群失调。在家族水平上，显著下调卟啉单胞菌科的相对丰度，同时上调乳酸菌属的相对丰度。有益菌丰度增加，可能通过激活肾脏中的短链脂肪酸受体 GPR109A，降低血压，提示 CB-GLP-1 可能通过调节肠道微生物群来治疗高血压。

结论​

本研究首次探究了工程菌 CB-GLP-1 在调节高血压及改善心肌肥大方面的潜在作用。结果表明，CB-GLP-1 治疗高血压的机制可能是通过表达 GLP-1 和分泌丁酸调节肾脏中的 RAAS 系统和 GPR109A，激活 AMPK 信号通路以调节心肌细胞增殖和凋亡，改善心肌细胞肥大和心室壁纤维化。此外，CB-GLP-1 还可通过宿主细菌 CB 增加益生菌的丰度和生物多样性，将受高血压影响的微生物生态转变为正常水平。研究结果显示，基因工程菌 CB-GLP-1 在治疗 SHR 高血压大鼠模型方面具有巨大的降压潜力，为高血压治疗提供了一种新的候选方案。不过，该研究存在载体携带菌株缺失以及高血压大鼠数量有限等问题，未来需进一步深入研究以得出更具说服力的结论。

参考文献：Wang X, Chen W, ** R, et al. Engineered probiotics Clostridium butyricum‐pMTL007‐GLP‐1 improves blood pressure via producing GLP‐1 and modulating gut microbiota in spontaneous hypertension rat models[J]. Microbial Biotechnology, 2023, 16(4): 799-812. DOI:10.1111/1751-7915.14196