肠道微生物代谢物罗伊霉素：抗精神病药物肥胖副作用的克星！

肥胖不仅是全球健康挑战，还与多种慢性疾病密切相关，如糖尿病、高血压等。近年来，科学家们发现肠道微生物群在调控体重和代谢平衡中起着至关重要的作用。这些微生物通过产生代谢物质，与宿主进行复杂的“对话”，直接影响能量吸收和脂肪代谢。另一方面，一些药物可能通过改变肠道菌群引发代谢问题，导致体重显著增加。利培酮是第二代抗精神病药物，广泛用于治疗精神分裂症和双相情感障碍。然而，其常见副作用——体重增加和代谢紊乱——严重影响了患者的用药依从性和长期健康。近年来，肠道微生物群在代谢调控中的作用备受关注。Kirby团队前期研究发现，利培酮会破坏肠道菌群稳态，导致能量吸收效率异常，最终引发肥胖。但具体哪些微生物或其代谢产物能够抵抗这一过程，仍是未解之谜。

2025年4月，美国威斯康星医学院John R. Kirby教授团队在Gut Microbes发表的研究揭示了罗伊氏乳酸杆菌（Limosilactobacillus reuteri）产生的特殊代谢物——罗伊霉素（Reutericyclin）可通过调节能量平衡与肠道菌群，显著缓解抗精神病药物利培酮（Risperidone）引起的小鼠体重增加。这一发现为预防药物相关代谢综合征提供了全新的微生物干预策略。

实验设计：从宏基因组到代谢干预

研究团队首先通过宏基因组测序技术分析了利培酮处理小鼠的肠道菌群变化。结果显示，利培酮显著减少了乳酸杆菌科（Lactobacillaceae）中的关键物种——罗伊氏乳酸杆菌（L. reuteri）的丰度。该菌以产生抗菌代谢物罗伊霉素著称，且在食品发酵工业中广泛应用。基于此，团队设计了以下实验：

1.  菌株补充实验：向小鼠灌胃罗伊氏乳酸杆菌LTH2584菌株（产罗伊霉素），观察其对利培酮诱导的体重增加（RIWG）的缓解作用。

2.  代谢物验证：使用化学合成的罗伊霉素（S型和R型异构体）直接干预，验证其独立于菌株的抗肥胖效果。

3.  基因敲除验证：构建罗伊霉素合成基因（rtcN）缺陷的突变菌株（LTH2584ΔrtcN），确认代谢物的必要性。

4.  代谢与菌群分析：通过代谢笼监测小鼠摄食与能量消耗，结合炸弹量热法测定消化效率，并利用机器学习模型预测菌群特征与体重变化的关联。

关键发现：罗伊霉素重塑能量平衡

菌株与代谢物的双重保护：补充罗伊氏乳酸杆菌LTH2584可将利培酮引起的体重增加减少58%，而合成罗伊霉素（2.5 μg/天）单独使用也能显著缓解体重增长。值得注意的是，基因敲除菌株（ΔrtcN）完全丧失保护作用，但外源补充罗伊霉素可“拯救”其功能，明确揭示了罗伊霉素的核心角色。

能量效率的隐形调控者：代谢笼实验显示，利培酮处理并未改变小鼠的摄食量或消化效率，但显著提高了能量利用效率——即单位热量转化为体重的比例。罗伊霉素通过降低这一效率，使能量更多以产热形式消耗，而非储存为脂肪。这一机制与肠道菌群作为“代谢引擎”的假说一致：特定菌群可能通过发酵消耗热量，减少宿主能量吸收。

菌群结构的战略调整：宏基因组分析表明，罗伊霉素和LTH2584菌株并未将肠道菌群恢复至“原始状态”，而是塑造了以瘤胃菌科（Ruminococcaceae）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）为主的抗肥胖型菌群（图6-9）。这些菌群以产丁酸和增强发酵能力为特征，可能通过短链脂肪酸调控宿主代谢。

临床启示：从实验室到药房的潜力路径

该研究首次将罗伊霉素定位为连接肠道菌群与药物副作用的关键分子，并提出以下应用前景：

精准益生菌开发：筛选高产罗伊霉素的菌株，或通过基因工程优化其代谢能力，作为利培酮等药物的辅助疗法。

代谢综合征干预：罗伊霉素的结构类似细菌群体感应信号分子，可能通过抗菌或铁载体功能间接调控菌群，这为开发新型抗肥胖药物提供了化学模板。

个体化医疗：基于机器学习模型，未来可通过肠道菌群特征预测患者对药物的代谢反应，实现个性化用药指导。

挑战与展望

尽管研究取得突破，罗伊霉素的具体作用机制仍需深入探索。例如，其是否通过影响宿主免疫或神经信号间接调控代谢？此外，人类肠道环境复杂，菌株定植效率和代谢物稳定性需进一步验证。团队计划开展临床前试验，评估罗伊霉素的安全性及长期疗效。这项研究不仅为抗精神病药物的副作用管理开辟了新路径，更揭示了微生物代谢物在代谢疾病中的核心地位——或许未来，“以菌治药”将成为医学领域的常态。

参考文献：[1] Fatima A. Aboulalazm, Alexis B. Kazen, Orlando deLeon, Susanne Müller, Fatima L. Saravia, Valery Lozada-Fernandez, Matthew A. Hadiono, Robert F.Keyes, Brian C. Smith, Stephanie L. Kellogg, Justin L. Grobe, Tammy L. Kindel & John R. Kirby (2025) Reutericyclin, a specialized metabolite of Limosilactobacillus reuteri, mitigates risperidone-induced weight gain in mice, Gut Microbes, 17:1, 2477819, DOI:10.1080/19490976.2025.2477819