绝经后骨质疏松不用怕！科学家发现益生菌的“骨骼保卫战”

骨质疏松是一种以骨组织加速退化和低能量骨折为特征的全身性骨骼疾病。骨质疏松是绝经后女性的常见疾病，主要由于雌激素水平下降，导致骨密度降低和骨折风险增加。先前研究表明，绝经后骨质疏松症（PMO）患者中调节性B细胞（Bregs）频率及其产生IL-10细胞因子的能力显著降低，从而加剧炎症性骨丢失。肠道菌群（GM）作为调控免疫系统发育的关键因素之一，其与免疫系统的相互作用参与包括骨病在内的多种免疫介导疾病的发生发展。大量研究表明，GM在Bregs的发育和分化中起着至关重要的作用。GM通过TLR2/MyD88/PI3K通路激活产生IL-10的B细胞，从而维持黏膜稳态。研究表明，GM失调与肠道内外疾病（如类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松等）的发病机制相关。雌激素缺乏的PMO状态下的骨丢失与宿主免疫密切相关，而后者又受GM影响。然而，尚无研究阐明PMO中Bregs功能紊乱是否由GM失调直接引起。

2025年4月24日，全印度医学科学研究所Rupesh K. Srivastava及其团队等在Gut Microbes上发表了题为“Bacillus coagulans ameliorates inflammatory bone loss in post-menopausal osteoporosis via modulating the "Gut-Immune-Bone" axis”的研究性文章，该研究旨在探究在PMO状态下恢复菌群平衡能否通过调控Bregs的"免疫骨质疏松"潜能来缓解炎症性骨丢失。研究通过小鼠模型和临床样本，探究了凝结芽孢杆菌对绝经后骨质疏松症的干预机制。

图1 文献基本信息

菌群失调引起的“肠漏和粘膜损伤”是各种自身免疫和病理状况进展的主要因素之一。基于此，作者首先评估了雌激素缺乏对肠道屏障完整性和肠道微生物组成的影响。结果表明雌激素缺乏在诱导PMO小鼠肠道屏障破坏中的病理作用，从而进一步加剧炎症性骨质流失。肠漏是各种炎症条件下GM成分失调的表现。因此，作者进一步研究了雌激素缺乏对GM组成的影响，发现雌激素缺乏会加剧菌群失调并降低肠道完整性，从而进一步增加在绝经后骨质疏松症条件下观察到的肠道炎症负担。上述结果提示PMO小鼠因雌激素缺乏引发肠道菌群失调，减少短链脂肪酸（SCFAs）生产菌（如乳杆菌），增加内毒素细菌，导致肠道通透性升高及炎症因子释放。

图2 雌激素缺乏导致Ovx小鼠肠道屏障完整性丧失和肠道菌群失调

图4 PMO患者肠道菌群失调

基于上述结果，作者进一步在PMO小鼠模型中使用Bacillus coagulans（BC）以评估其免疫输送能力，结果表明BC给药显著改善了骨质疏松小鼠小梁骨的3D微结构和组织形态学参数。随后，作者评估了Ovx组各种淋巴器官（骨髓-BM 和脾脏）中Breg、Treg和Th17细胞群对BC治疗的反应频率，发现BC给药显著增加Ovx组的Bregs种群，提高了Ovx小鼠中产生IL-10的Bregs的频率；此外，作者还观察到促破骨细胞生成细胞因子，即IL-6、TNF-α和IL-17（Th17细胞的特征细胞因子）和抗破骨细胞因子，即IL-10（Breg和Treg细胞的特征细胞因子）和 IFN-γ在BC给药的Ovx组中显著恢复到稳态状态。提示BC通过增强 Bregs的抗破骨细胞生成潜力促进骨骼健康。作者进一步破译了BC对Breg免疫调节的潜力作用，发现BC通过增强Bregs的抗破骨细胞生成和免疫调节潜力进一步补充了在PMO中观察到的炎症性骨质流失的改善。上述结果表明BC提升骨髓及脾脏中Bregs数量及IL-10分泌能力，抑制破骨细胞生成，同时促进调节性T细胞（Tregs）分化，抑制促炎Th17细胞。

图4 BC给药改善了小鼠骨小梁微结构

图5 BC给药调节Ovx小鼠中的Bregs

图6 BC增强了Ovx小鼠中Bregs的免疫抑制潜力

图7 BC给药增强了Ovx小鼠中Bregs的固有免疫调节潜力

有趣的是，作者还观察到，除了调节BM和脾脏中Bregs、Tregs和Th17细胞的频率外，BC给药还调节了Ovx小鼠肠道相关淋巴组织中失调的“Breg-Treg-Th17”细胞轴。因此，作者提出BC给药可调节肠道相关淋巴组织中调节细胞（Breg和Treg）和炎症细胞（Th17）的频率，从而保持肠道屏障完整性和骨骼健康。作者进一步探讨了BC给药对肠道通透性的影响，发现BC补充剂显著降低了肠道渗漏并维持了肠道屏障功能。

图8 BC 通过调节肠道相关淋巴组织中的“Breg-Treg-Th17”细胞轴来增强肠道完整性

为了解密BC赋予其骨骼健康促进作用的潜在机制，作者进行了靶向代谢组学，以分析不同组粪便样本中的短链脂肪酸（SCFAs）。结果表明，SCFA可能参与雌激素缺乏条件下的骨骼健康调节；BC确实通过增强肠道中SCFA的产生，即使在雌激素缺乏的情况下也介导了其免疫疏松（免疫调节和骨保护）作用。作者还观察到，补充BC显著提高了Ovx小鼠中乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的浓度，提示即使在雌激素缺乏的情况下，BC通过增强肠道中SCFA的产生来改善炎症性骨质流失。上述结果提示BC补充剂通过增加SCFAs（如丁酸）水平，抑制有害菌增殖，恢复有益菌群，显著降低肠道通透性并提升紧密连接蛋白表达。

作者进一步评估了 SCFA 在离体条件下对 RANKL 诱导的破骨细胞生成的作用，发现SCFA具有抑制RANKL诱导的破骨细胞生成的潜力。BC表现出很强的免疫调节潜力；因此，作者接下来估计了SCFA对Breg、Treg和Th17细胞分化的潜力，发现在所有SCFAs中丁酸盐在调节Breg、Treg和Th17细胞的分化以及抑制破骨细胞生成方面最有效。上述结果提示SCFAs直接抑制RANKL诱导的破骨细胞分化，其中丁酸效果最强，可降低人类和小鼠骨髓细胞的多核破骨细胞形成。

图9 通过增强SCFA的BC抑制Ovx小鼠破骨细胞分化

图10 SCFA增强Bregs的免疫调节潜力

为了测试上述丁酸盐的离体研究结果是否可以用作治疗病理性骨质流失病症的新型治疗策略，作者接下来研究了丁酸盐在Ovx小鼠模型中雌激素缺乏条件下调节骨骼健康的作用，发现BC通过调节肠道免疫轴以SCFA依赖性方式（即丁酸盐）在PMO条件下增强骨骼健康。

图11 丁酸盐通过调节“Breg-Treg-Th17”细胞轴和肠道完整性来增强骨骼健康

展望未来，SCFA是否可以抑制健康和PMO患者的炎症性骨质流失？为此，作者对健康对照和PMO患者进行了破骨细胞测定。作者研究了HC和PMO受试者的PBMC中存在或不存在0.5 mM浓度的SCFA的情况下，SCFA对RANKL介导的破骨细胞生成的潜力。结果表明SCFA通过恢复肠道微生物组成为有针对性的干预铺平了道路，从而减轻了在PMO条件下观察到的炎症性骨质流失。

图12 SCFAs抑制HC和PMO患者PBMC的破骨细胞生成

本研究证明了失调的“Breg-Treg-Th17”细胞轴在PMO病理生理学中的重要性，并揭示了炎症环境在增加骨质疏松症中骨质流失的潜在作用。此外，有益的转基因和乳酸产生细菌的α多样性和相对丰度的减少以及肠道中产生内毒素的革兰氏阴性菌的增加进一步增强了PMO中的炎症性骨丢失.

该研究首次强调了益生菌BC在骨骼稳态中的免疫疏松作用，并强调了它作为一种新型免疫疏松剂的作用，即使在 PMO 条件下，通过调节“肠-免疫-骨骼”轴来减轻炎症性骨流失。BC 不仅能通过调节肠道菌群改善骨密度，还能通过增强免疫调节作用，减少炎症反应，从而保护骨骼健康。

这项研究为骨质疏松的预防和治疗提供了新的思路。传统的骨质疏松治疗主要集中在补充钙和维生素 D，而这项研究提示我们，肠道菌群的调节同样重要。通过补充益生菌Bacillus coagulans，不仅可以改善肠道健康，还能通过调节免疫系统和骨骼代谢，起到预防和治疗骨质疏松的作用。此外，这项研究也提醒我们，生活方式的调整对骨骼健康至关重要。保持健康的饮食习惯，增加膳食纤维的摄入，有助于维持肠道菌群的平衡，从而间接保护骨骼。未来，或许可以通过开发更多基于肠道菌群调节的治疗方法，为骨质疏松患者提供更全面的解决方案。

参考文献：Leena Sapra, Chaman Saini, Pradyumna K. Mishra, et al. Bacillus coagulans ameliorates inflammatory bone loss in post-menopausal osteoporosis via modulating the "Gut-Immune-Bone" axis. Gut Microbes. 2025-04-24;17(1):2492378. DOI:10.1080/19490976.2025.2492378.