在人类健康领域，肠道炎症一直是备受关注的话题，尤其是在老年人群体中，其消退困难的特点更是给老年健康带来了巨大挑战。炎症消退（inflammation resolution）是机体在感染或损伤后恢复正常的关键过程。在年轻人中，急性炎症通常能够被有效控制并消退，但老年人往往表现出炎症消退障碍，导致慢性低度炎症，这种现象被称为“炎性衰老”（inflammaging）。肠道是人体最大的免疫器官，衰老如何影响肠道炎症消退的机制尚不明确。此前研究提示，巨噬细胞功能失调和肠道菌群紊乱可能参与其中，但具体的分子机制仍有待阐明。近期发表在《Cell Reports》杂志上的一篇题为《Age-related impairment of intestinal inflammation resolution through an eicosanoid-immune microbiota axis》的研究文章，为这一难题的解决带来了新的曙光为我们深入理解老年肠道炎症的复杂机制提供了新的视角，揭示了衰老如何通过影响脂质代谢、免疫反应以及肠道菌群之间的相互作用，导致肠道炎症难以消退。

为了全面揭示衰老相关肠道炎症消退障碍的机制，研究人员采用了多组学分析方法，结合了转录组学、蛋白质组学和代谢组学等技术手段，从多个层面深入剖析了衰老肠道中的分子变化。此外，研究人员还利用了多种实验模型，包括老年小鼠模型和细胞培养模型等，通过这些模型进行实验干预和观察，验证了他们的假设和发现。

研究发现，衰老与类花生酸-免疫-微生物群轴的失衡密切相关。随着年龄增长，单核吞噬细胞（MNP）内的前列腺素 E 受体 4（EP4）信号通路过度激活，这一变化犹如推倒了多米诺骨牌，引发了一系列负面连锁反应。正常情况下，EP4 信号通路在维持肠道内环境稳定方面发挥着一定作用，但在衰老状态下，其过度活跃导致肠道菌群失调，原本和谐共生的肠道微生物群落结构被严重破坏，各类有益菌和有害菌的比例失衡，进而影响肠道的正常生理功能。同时，EP4 信号通路的异常激活还抑制了炎症的消退进程，使得肠道炎症持续存在，难以缓解。

深入探究其内在机制，MNP - EP4 信号过度活跃会抑制过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARγ）通路。PPARγ 通路对于维持巨噬细胞的正常功能以及上皮屏障的完整性至关重要。当 PPARγ 通路受到抑制，巨噬细胞的表型发生转变，原本具有抗炎和免疫调节功能的巨噬细胞，逐渐向促炎表型转化，开始大量释放促炎因子，如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素 - 6（IL - 6）等，这些促炎因子进一步加剧了肠道内的炎症反应。与此同时，上皮屏障的修复过程也受到严重阻碍，肠道上皮细胞的更新和修复能力下降，使得肠道黏膜的屏障功能进一步削弱，外界病原体更容易突破防线，入侵肠道组织，导致炎症难以得到有效控制。

在肠道菌群方面，由于 EP4 信号异常，分节丝状菌（SFB）无法正常黏附肠上皮。SFB 作为肠道菌群的重要成员，在维持肠道免疫平衡中扮演着关键角色，它能够黏附在肠上皮表面，刺激肠道免疫系统产生适度的免疫反应，有助于维持肠道内环境的稳定。然而，当 SFB 的黏附功能受到影响，肠道免疫平衡被打破，免疫系统无法正常识别和应对病原体。与此同时，大肠杆菌等有害菌的增殖却受到 EP4 信号异常的促进，大肠杆菌大量繁殖后，会释放多种毒素，如内毒素等，这些毒素不仅会直接损伤肠道黏膜，还会进一步激活免疫系统，引发强烈的致病性 Th1/Th17 细胞反应。Th1 和 Th17 细胞作为免疫系统的重要组成部分，其过度激活会导致大量炎症因子的释放，如干扰素 - γ（IFN - γ）、白细胞介素 - 17（IL - 17）等，这些炎症因子会进一步加剧肠道炎症，形成恶性循环，使得肠道炎症愈发难以消退。

这项研究成果具有极为重要的意义。从基础研究角度而言，它首次清晰地揭示了衰老相关肠道炎症消退障碍通过类花生酸 - 免疫 - 微生物群轴发生的全新机制，填补了该领域在分子机制研究方面的空白，为后续深入研究肠道衰老和炎症相关疾病奠定了坚实的理论基础。在临床应用方面，研究成果为开发针对老年肠道炎症的治疗方法提供了全新的靶点。例如，研发针对 EP4 信号通路的特异性抑制剂，有望通过阻断该异常激活的信号通路，恢复肠道菌群平衡，抑制巨噬细胞向促炎表型转化，促进上皮屏障的修复，从而有效缓解老年肠道炎症，改善老年人的肠道健康和生活质量，也为相关药物研发和临床治疗策略的制定指明了新方向。

参考文献：Age-related impairment of intestinal inflammation resolution through an eicosanoid-immune microbiota axis. doi: https://doi.org/10.1016/j.chom.2025.04.014