随着全球人口老龄化，骨质疏松尤其是绝经后骨质疏松（PMO）成为严重影响中老年女性健康的疾病，现有药物治疗存在诸多局限性。近年来研究发现肠道微生物组与骨代谢密切相关，可通过肠-骨轴影响骨稳态。益生菌和益生元作为调节肠道微生物组的潜在手段受到关注，但单独使用效果有限。因此，该研究旨在开发一种自补充代谢增强型合生元微球（SMASMs），结合益生菌LGG和益生元HA，以期通过肠-骨轴有效改善PMO患者的肠道微生态和骨健康。

近日，来自上海交通大学的崔文国团队 在《Advanced Materials》发表了“Self-Replenishable Metabolically Augmented Synbiotic Microspheres Remodel Gut-Bone Homeostasis”一文，该文章系统探讨SMASMs通过促进短链脂肪酸（SCFAs）代谢、抑制破骨细胞分化及修复肠道屏障，显著改善PMO小鼠骨质流失和全身炎症反应，重塑肠道菌群代谢功能。

文章主要阐述了以下几个方面：

1. SMASM 的制备与特性

通过微流控技术制备的 SMASM 具有核心-壳层结构，平均粒径约 201.4 μm，表面均匀分布 LGG，且在冷藏条件下可维持 LGG 活性至少 48 小时。SMASM 的藻酸盐外壳可保护 LGG 在胃酸环境（pH 1.2）中存活率达 98% 以上，显著高于无载体的 LGG 悬液（存活率约 87%）；其硫醇化 HA 成分通过与肠黏膜黏蛋白的二硫键结合，延长在肠道的滞留时间，12 小时后肠内荧光强度为对照组的 2.8 倍。

2. SMASM 对肠道稳态的调控作用

改善肠道屏障：在去卵巢（OVX）小鼠模型中，SMASM 显著上调紧密连接蛋白 Occludin 和 ZO-1 的表达（分别增加 1.86 倍和 1.55 倍），减少肠黏膜水肿和炎症细胞浸润，使肠道病理评分从 OVX 组的 2.6±0.55 降至 0.8±0.84。抑制炎症反应：SMASM 降低血清促炎因子 IL-6、TNF-α 和 IL-1β 水平（分别下降 28%、56.5% 和 48.2%），缓解全身炎症状态。SMASM 逆转 OVX 小鼠的菌群失调，降低厚壁菌 / 拟杆菌比例（F/B ratio 从 2.47 降至 1.77），增加乳杆菌属（Lactobacillus）等有益菌丰度，恢复短链脂肪酸（SCFA）代谢相关通路（如丙酸、丁酸合成）。

3. SMASM 对骨代谢的保护效应

抑制骨丢失：在 OVX 小鼠中，SMASM 使胫骨骨体积分数（BV/TV）从 0.79%±0.15% 增至 2.03%±0.34%，骨密度（BMD）增加 30.6%，骨小梁数量（Tb.N）和厚度（Tb.Th）分别改善 56.5% 和 23.5%，显著优于单独 LGG 或 HA 处理组。SMASM 减少股骨远端破骨细胞数量（N.Oc/B.Pm 从 17.85%±1.74% 降至 6.87%±1.63%），下调破骨相关因子 RANKL、TRACP-5b 和CTX-I 的血清水平（分别下降 51.4%、55.7% 和 29.6%），并通过 SCFA（如丁酸、异丁酸）抑制破骨细胞分化相关基因 NFATc1 和 TRAP 的表达。

4. 作用机制：SCFA 与肠-骨轴的协同调控

SMASM 通过 HA 的原位发酵，促进 LGG 产生丁酸、异丁酸和戊酸，粪便中浓度分别较 OVX 组增加 6 倍、3.5 倍和 4.3 倍。这些 SCFA 通过抑制 NF-κB 信号通路，下调破骨细胞分化因子 TRAF6 和 CTSK，从而减少骨吸收。16S 测序和代谢组学显示，SMASM 通过恢复乳杆菌属等产 SCFA 菌群的丰度，重建肠-骨轴的代谢稳态，形成 “有益菌增殖→SCFA 升高→炎症抑制→骨保护” 的正向调控环路。

总而言之，该研究首次将自补充益生元与益生菌结合，构建动态共生微球系统，为 PMO 提供了一种安全、长效的口服治疗策略。SMASM 的设计理念可拓展至其他肠-器官轴（如肠-肝、肠-脑）相关疾病，为微生物组疗法的临床转化提供新范式。

参考文献：Chen Z, Liu H, Chen Y, Tang Y, Tang Y, Sarmento B, He C, Cai Z, Cui W. Self-Replenishable Metabolically Augmented Synbiotic Microspheres Remodel Gut-Bone Homeostasis. Adv Mater. 2025 May 30:e2500746. doi: 10.1002/adma.202500746. Epub ahead of print. PMID: 40444392.