新生儿缺氧缺血性脑损伤（HIBD）是儿童神经认知障碍的主要原因之一，严重影响其身心发育和生活质量，同时也给家庭和社会带来沉重负担。已有研究通过人类HIBD新生儿的脑部磁共振成像（MRI）以及HIBD动物模型观察发现，在缺氧缺血（HI）损伤所累及的多个脑区中，海马区的损伤尤为严重。该损伤常常源于HIBD后海马区强烈且持续的神经炎症反应，进而导致显著的突触损伤和神经元受损，这是HIBD引起长期认知障碍的主要病理机制之一。然而，引发HIBD后海马区神经炎症的上游因素仍未完全明确，相关的有效预防措施也尚未被发现。

本研究建立了早期HI损伤后肠道微生物失调与HIBD诱发的长期认知障碍之间的因果关系。在新生儿HIBD大鼠模型中，我们观察到某些关键细菌的相对丰度发生显著变化，这些变化与长期认知功能指标显著相关。进一步研究发现，肠道微生物失调导致肠道炎症反应增强和肠道功能障碍加重，这与系统性炎症、突触损伤及长期认知障碍密切相关。通过粪菌移植（FMT）实验，我们证实了微生物群-肠道-大脑轴机制在新生儿HIBD诱导的长期认知障碍发展中的因果作用，提示早期纠正HI损伤后的肠道微生物失调可能预防长期认知障碍的进展。

此外，对新生儿HIBD大鼠模型口服地塞米松（DEX）治疗的进一步研究显示，其神经保护作用至少部分依赖于抑制肠道炎症和改善肠道微生物失调。潜在分子机制分析表明，肠道脂多糖（LPS）/Toll样受体4（TLR4）信号通路的激活是肠道微生物失调导致HI损伤后神经毒性的内在机制，口服TLR4抑制剂TLR4-IN-C34可通过抑制肠道TLR4表达，经由肠脑轴机制有效发挥神经保护作用。基于上述结果，本研究确立了微生物群-肠道-大脑轴在调节HI损伤后肠道功能和神经炎症中的作用，并提出肠道LPS/TLR4信号通路作为介导这一过程的关键机制靶点，为新生儿HIBD相关长期认知障碍的分子机制和潜在治疗策略提供了新的见解。

我们的结果清楚显示，新生大鼠在缺氧缺血（HI）损伤后第3天，其肠道微生物群与假手术组相比发生了显著变化。具体表现为革兰氏阴性菌科（f_Fusobacteriaceae）、肠杆菌科（f_Enterobacteriaceae）和拟杆菌科（f_Prevotellaceae）显著增加，而阿克曼菌科（f_Akkermansiaceae）和肠球菌科（f_Enterococcaceae）显著减少。研究表明，革兰氏阴性菌科、肠杆菌科和拟杆菌科通过分泌代谢物或调节免疫，在多种疾病中促进炎症反应，如炎症性肠病和结直肠癌。阿克曼菌科作为肠道关键的黏膜常驻菌，能够维持肠道屏障的完整性，并能预防睡眠剥夺小鼠的认知障碍。肠球菌科则具有抗癌、降胆固醇和免疫调节等作用。例如，肠球菌属中的E. durans M4-5菌株可产生丁酸盐（一种短链脂肪酸），具有显著的抗炎作用并增强肠上皮的完整性。为了探究HI损伤后肠道微生物变化在认知障碍进展中的作用，我们分析了上述五类微生物相对丰度与认知行为测试评分之间的相关性。结果显示，认知障碍的严重程度与革兰氏阴性菌科、肠杆菌科和拟杆菌科的丰度呈正相关，而与阿克曼菌科和肠球菌科的丰度呈负相关。这些数据表明，HI损伤后肠道微生物群失调，表现为促炎症有害菌的增多和具有保护作用的有益菌的减少，可能进一步激发炎症反应，并通过微生物群-肠道-大脑轴机制加剧长期认知障碍的进展。此外，这些鉴定出的微生物群有望作为HIBD神经认知预后的潜在生物标志物。

参考文献：

1.     Chen, A.; Chengqian, T.; Jianjie, W.; Xuyang, W.; Honghong, Z.; Pinzhong, C.; Dingliang, C.; Haitao, Q.; Hui, Z.; Xiaochun, Z.; and Chen, X., Gut microbial dysbiosis exacerbates long-term cognitive impairments by promoting intestinal dysfunction and neuroinflammation following neonatal hypoxia-ischemia. Gut microbes 2025, 17 (1), 2471015.