全球范围内，肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝等代谢性疾病正成为日益严峻的健康挑战。这些疾病的发病机制与肠道微生物群的组成和功能密切相关，肠道微生物群的改变被认为是影响宿主代谢健康的关键因素。尽管已有研究表明某些肠道共生菌具有治疗潜力，但单一菌株疗法在复杂肠道环境中的稳定性和有效性仍存在局限性。因此，如何设计更稳定且高效的益生菌组合以调控肠道微生物群并改善代谢健康成为亟待解决的问题。复杂的肠道环境中，不同菌株间的相互作用（诸如竞争或协同作用）可能引发治疗效果的不确定性。此外，如何筛选和验证能够通过交叉喂养机制协同作用的菌株组合，并确保其在多样化的宿主肠道中保持稳定性和功能性，是研究面临的主要技术难点。此外，动物实验和多组学分析的应用也增加了研究设计和数据解读的复杂性。近年来，肠道微生物群在代谢性疾病中的作用受到广泛关注。研究表明，肠道微生物群通过产生短链脂肪酸（SCFAs）、叶酸、氨基酸衍生物和次级胆汁酸等功能性代谢物，调节宿主的能量稳态、免疫反应和肠道屏障完整性。一些肠道共生菌已被证实对代谢性疾病具有治疗潜力，例如Parabacteroides distasonis通过产生琥珀酸和次级胆汁酸缓解代谢综合征；Akkermansia muciniphila通过产生短链脂肪酸和膜蛋白Amuc-1100改善肥胖和糖尿病；Bacteroides xylanisolvens通过增加叶酸水平发挥抗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作用。然而，这些单一菌株疗法在复杂肠道环境中的稳定性和疗效仍需进一步验证。此外，交叉喂养作为一种重要的微生物间相互作用模式，已被证明可通过交换营养物质、辅因子和信号分子来维持肠道微生物群的稳定性和功能，但其在益生菌组合疗法中的应用仍处于探索阶段。

近日，中国科学院微生物研究所真菌学国家重点实验室在《Gut Microbes 》上发表研究性文章“Cross-feeding-based rational design of a probiotic combination of Bacterides xylanisolvens and Clostridium butyricum therapy for metabolic diseases”。 基于Bacteroides xylanisolvens与Clostridium butyricum间的交叉喂养作用，我们研发出一种针对代谢性疾病的活生物治疗产品（LBP），该产品在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中展现出显著疗效。

研究方法

交叉喂养机制的验证：研究通过体外实验和生物信息学分析，验证了Bacteroides xylanisolvens和Clostridium butyricum之间的交叉喂养关系。实验表明，B. xylanisolvens通过提供叶酸支持C. butyricum的生长和丁酸盐生产，而C. butyricum则通过提供对氨基苯甲酸（pABA）促进叶酸合成。具体实验中，我们测定了菌株在不同培养基中的生长速率及代谢产物变化，结果显示，共培养条件下两者的生物量显著高于单独培养。

动物实验设计：研究采用高脂饮食诱导的DIO-B6-M小鼠模型，该模型基于C57BL/6NCya背景品系，通过长期喂养60%高脂饮食形成。实验分为四组，进行为期五周的灌胃实验，分别给予PBS、B. xylanisolvens、C. butyricum以及两菌组合。通过测量血浆叶酸水平、粪便丁酸盐浓度及其他代谢指标，评估各组治疗效果。实验结果显示，两菌组合能显著降低体重增加，同时改善血脂和血糖水平。

宏基因组与代谢组分析：通过对盲肠内容物样本进行宏基因组测序和代谢组学分析，研究探讨了三种益生菌干预对肠道微生物群落结构及功能的影响。LEfSe分析显示，单菌干预具有明显分类偏好，而两菌组合实现了更平衡的调节。

结果与分析

代谢综合征治疗效果：灌胃实验显示，B. xylanisolvens和C. butyricum的联合治疗显著减少了DIO小鼠的体重增长、脂肪组织积累和炎症因子水平。例如，与PBS对照组相比，联合治疗使小鼠体重增幅减少了91%，皮下脂肪减少了24%，附睾脂肪减少了61%。此外，联合治疗还显著降低了血浆总甘油三酯、胆固醇和游离脂肪酸水平。

肠道微生物群落调制：基于高通量测序分析，研究发现单菌干预如C. butyricum和B. xylanisolvens处理可显著改变肠道微生物群落结构，其中C. butyricum处理增加了厚壁菌门的比例，而B. xylanisolvens处理则富集了拟杆菌门成员。相比之下，两菌组合达到更均衡的调节，同时减轻了单一菌株引起的严重扰动。此外，两菌组合未出现疾病相关代谢途径的显著富集。

代谢物谱的变化：根据代谢组学分析，丁酸梭菌（C. butyricum）处理显著改变了肠道代谢物的组成，这可能与其在肠道中促进有益菌生长、抑制有害菌以及调整肠道微生态平衡的功能有关。而两菌组合处理的肠道代谢物变化介于C. butyricum单独处理和对照组之间。共鉴定出163种代谢物，其中氨基酸、脂肪酸、胆汁酸等为主要类别。联合治疗显著降低了异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸等支链氨基酸水平，这些氨基酸被视为多种代谢紊乱的重要风险因素。

总之，本研究基于交叉喂养的益生菌组合疗法在治疗代谢性疾病方面表现出更好的稳定性和疗效，优于传统的单菌株益生菌产品。这种组合不仅增强了叶酸和丁酸盐的生产，还通过更平衡的方式调节肠道微生物群落，从而提高其稳定性和恢复力。将交叉喂养机制应用于下一代活体生物治疗产品的开发，有望为代谢性疾病的管理提供新的策略。然而，未来仍需进一步研究以优化剂量、配方和治疗适应症，并确保长期安全性和有效性。除了治疗代谢性疾病，此组合菌株亦能针对特定人群解决叶酸缺乏问题，例如帮助孕妇预防神经管缺陷，并全面促进健康。另外，在兽医学及畜牧业领域，该菌株亦展现出潜在应用价值，例如通过叶酸补充来提升猪的免疫力、优化繁殖性能，并减少胎儿缺陷的发生。

参考文献：Qiao S, Wang T, Sun J, Han J, Dai H, Du M, Yang L, Guo CJ, Liu C, Liu SJ, Liu H. Cross-feeding-based rational design of a probiotic combination of Bacterides xylanisolvens and Clostridium butyricum therapy for metabolic diseases. Gut Microbes. 2025 Dec;17(1):2489765. doi: 10.1080/19490976.2025.2489765. Epub 2025 Apr 6. PMID: 40190016; PMCID: PMC11980479.