近年来，随着对微生物组研究的深入，细菌细胞外囊泡（EVs）在医学领域的应用前景逐渐受到关注。细胞外囊泡是细菌分泌的微小膜结构，其直径通常在30至200纳米之间。这些囊泡能够携带蛋白质、脂质和核酸等生物分子，并通过与宿主细胞的相互作用，传递信号和调节细胞功能。由于其天然的生物相容性和低免疫原性，EVs被认为是一种理想的药物递送载体。近期，一项发表于《Journal Control Release》杂志上的研究，题为“Engineered bacterial extracellular vesicles for gastrointestinal diseases”，研究者们通过基因工程手段，对细菌细胞外囊泡进行了改造，使其能够携带特定的治疗分子，如药物、抗体或核酸。这些改造后的EVs在胃肠道疾病模型中展现出了显著的治疗效果。例如，在炎症性肠病（IBD）模型中，工程化的EVs能够靶向递送抗炎药物，有效减轻肠道炎症；在肠道感染模型中，EVs携带的抗菌肽能够特异性地杀灭病原菌，同时保护肠道正常菌群。

研究还深入探讨了工程化EVs的作用机制。这些囊泡通过与肠道上皮细胞和免疫细胞的相互作用，调节宿主的免疫反应和细胞信号传导。例如，EVs能够激活抗炎信号通路，抑制促炎细胞因子的产生，从而减轻炎症反应。此外，EVs还能够促进肠道屏障功能的恢复，增强肠道的物理和免疫屏障，防止病原体的入侵。

修复肠道屏障损伤是bEVs的另一重要功能。长双歧杆菌NSP001的bEVs可增加杯状细胞数量，促进黏蛋白MUC2分泌，增强肠道黏液屏障。Lactobacillus kefirgranum PRCC-1301的bEVs能上调紧密连接蛋白ZO-1、claudin-1的表达，显著改善肠上皮通透性。机制研究表明，A. muciniphila的bEVs可激活AMPK信号通路，通过调节紧密连接蛋白的空间分布修复屏障功能。

bEVs在免疫调节领域的作用同样令人瞩目。Fusobacterium nucleatum的bEVs通过TLR2依赖途径激活肠上皮细胞NF-κB信号，启动先天免疫应答。长双歧杆菌的bEVs可抑制RAW264.7细胞中M1型巨噬细胞极化，通过STAT3通路减少促炎因子分泌。Lactobacillus johnsonii的bEVs则促进M2型巨噬细胞极化，通过抑制MAPK信号缓解肠道炎症。此外，Bacteroides thetaiotaomicron的bEVs可诱导树突状细胞分泌IL-10，调节T细胞分化，建立免疫耐受。

针对胃肠道肿瘤，bEVs展现出多维度治疗潜力。E. coli的bEVs可通过IFN-γ依赖途径激活CD8+T细胞，抑制肿瘤生长。A. muciniphila的bEVs携带的乙酰转移酶能增加肿瘤细胞H3K14乙酰化，激活热休克蛋白70，增强CTLs杀伤活性。Parabacteroides distasonis的bEVs可上调CXCL10表达，促进CD8+T细胞浸润，重塑肿瘤微环境。同时，bEVs还能直接诱导肿瘤细胞凋亡，如E. coli的bEVs通过上调Bax、下调Bcl2蛋白表达，抑制CT26细胞增殖。

工程化细菌细胞外囊泡在胃肠道疾病治疗中的应用前景广阔。其天然的靶向性和低免疫原性使其成为一种理想的药物递送平台。未来，随着对EVs生物学功能的进一步理解，以及基因工程技术的不断进步，有望开发出更加个性化、高效的治疗方案。这些方案不仅能够针对特定的胃肠道疾病，还能够根据患者的个体差异进行定制，为胃肠道疾病的治疗带来新的希望。

参考文献：Engineered bacterial extracellular vesicles for gastrointestinal diseases.DOI：10.1016/j.jconrel.2025.113972