幽门螺杆菌在人类胃癌的发展中起主要作用。慢性萎缩性胃炎和肠上皮化生（IM）都被认为是胃癌前病变。消除幽门螺杆菌是降低胃癌发病率的最有前途的策略，但成功根除可能对IM消退的影响很小。因此，Maastricht V/Florence共识建议，降低胃癌风险的更有效策略是在癌前病变发展之前实施根除治疗。虽然尚未明确表明根除幽门螺杆菌可以完全消除胃癌，但根除幽门螺杆菌后阻止或逆转致癌轴的干预措施值得更深入的研究。经典的IL-11/STAT3和Wnt/β-catenin途径已被证明可增强环氧合酶-2（COX-2）转录活性，并参与幽门螺杆菌感染后的胃癌发生。以往的研究证明了幽门螺杆菌感染迅速触发STAT3信号传导并诱导STAT3依赖性COX-2表达，Zhao等发现成功的幽门螺杆菌照射可以改善IM患者的p-STAT3表达。此外，幽门螺杆菌已被证明通过在体内和体外上调c-Met和EGFR激活剂以及下调三叶草因子1（TFF1）和Runt相关转录因子3（RUNX3）抑制因子来诱导Wnt/β-catenin途径。因此，除了早期根除IM患者的幽门螺杆菌外，抵消这两种致癌途径的策略可能会降低胃癌的发展速度。以前的研究表明，根除幽门螺杆菌加塞来昔布（一种COX-2抑制剂）治疗导致IM消退，并且这种效果取决于治疗前核β-catenin和COX-2的表达。基于这些发现，假设下调COX-2表达的策略可能有助于根除幽门螺杆菌后的IM消退。此外，之前发现，嗜酸乳杆菌通过灭活Smad7和NFκB通路来改善幽门螺杆菌诱导的胃炎。此外，一项临床试验还表明，摄入含益生菌的酸奶可以显着改变幽门螺杆菌感染儿童的肠道微生物群并降低血清IL-6水平。此外，几种幽门螺杆菌和化学诱导的胃结肠炎小鼠模型表明，益生菌可以显着促进COX-2信号传导的下调。综上所述，这些发现表明益生菌可能在幽门螺杆菌相关的胃致癌过程中具有抗COX-2致癌作用。

2025年6月3日，中国台湾省国立成功大学医学院附属医院儿科Yao-Jong Yang和Bor-Shyang Sheu团队在Journal of Biomedical Science在线发表题为“Probiotics ameliorate H. pylori-associated gastric β-catenin and COX-2 carcinogenesis signaling by regulating miR-185”的研究性论文，在这项研究中，探讨了益生菌能否通过调节microRNA（miRNAs）的表达来改善幽门螺杆菌诱导的Wnt/β-catenin相关COX-2致癌信号通路。

图1 癌性（AGS、MKN45和SUN1）和原代GES-1细胞中幽门螺杆菌感染后IL-6、IL-11和IL-8的水平

在原代胃GES-1细胞中，幽门螺杆菌感染增加了IL-6、IL-11和IL-8的表达。然而，幽门螺杆菌感染仅诱导癌性AGS细胞中的IL-8，而不诱导IL-6和IL-11水平（图1A-C）。进一步证实了原代细胞和癌细胞之间细胞因子诱导的差异，并表明幽门螺杆菌在与MKN45和SUN1癌细胞孵育24小时后无法诱导IL-6/IL-11表达（图1D、E）。

图2 幽门螺杆菌感染诱导GES-1和AGS细胞中β-catenin/COX-2表达

幽门螺杆菌仅在GES-1中激活IL-6和IL-11，而不在AGS细胞中激活，但幽门螺杆菌感染上调了GES-1细胞中细胞核和细胞质β-catenin/COX-2的表达（图2A）。相比之下，幽门螺杆菌对β-catenin/COX-2的诱导在AGS细胞的细胞核中很明显，但在细胞质中较弱（图2B）。幽门螺杆菌感染后，GES-1和AGS细胞的细胞核和细胞质中JAK2/STAT3信号转导均弱上调（图2C）。相比之下，幽门螺杆菌感染通过上调GES-1和AGS细胞中的Wnt3α/GSK3β明显激活了核磷酸化的β-catenin水平（图2A，B）。

图3 用益生菌（A.L.acidophilus，B.B.lactis，A+B.混合物A和B）预处理减少了核磷酸化的β-catenin和COX-2，它们被幽门螺杆菌上调

图3A显示，用益生菌预处理明显改善了幽门螺杆菌诱导的原代GES-1细胞中的核COX-2表达。然而，在AGS细胞中，对抗幽门螺杆菌诱导的核COX-2没有益处。因此，进一步证实益生菌在GES-1细胞中的抗COX-2作用是通过抑制Wnt/β-catenin信号传导而不是JAK2/STAT3通路（图3B）。

图4 幽门螺杆菌感染后GES-1和miR-185过表达GES-1（miR-185模拟物）细胞中的miR-185转录水平

在miR-185过表达的细胞中，幽门螺杆菌诱导miR-185表达增加的能力减弱（图4A、B）。幽门螺杆菌感染诱导的核β-catenin/COX-2在GES-1miR-185+中的表达高于GES-1细胞（图4C、D）。相比之下，GES-1miR-185+细胞中miR-185过表达不会影响幽门螺杆菌感染后的核STAT3磷酸化（图4E）。

图5 预处理的效果

在幽门螺杆菌感染后，用乳双歧杆菌（MOI100）预处理部分减少了GES-1细胞中miR-185的产生（图5A）。相比之下，在幽门螺杆菌感染的GES-1miR-185+细胞中，用益生菌预处理并未降低相对miR-185水平（图5B）。结果表明，幽门螺杆菌感染后，较高剂量的乳双歧杆菌显著改善了GES-1（图5C）和GES-1miR-185+（图5D）细胞中miR-185的相对数量。此外，乳双歧杆菌预处理以剂量依赖性方式显著降低GES-1miR-185+细胞中核β-catenin/COX-2的表达（图5E、F）。

图6 miR-185表达与IM存在之间的相关性

在无幽门螺杆菌感染的患者中，IM患者的胃窦活检miR-185水平显著高于无IM的患者（图6A）。还随机邀请了益生菌组中的8名患者在进行第一次和第二次EGD时提供额外的胃窦活检。结果显示，其中5例（62.5%）在第二次EGD的活检中出现IM消退。此外，在6个月的益生菌疗程后1年，有或没有IM回归的患者之间miR-185的平均表达没有差异（P=0.21）（图6B）。图6C显示了在第一个和第二个EGD中按IM的回归和非回归分层的平均miR-185转录水平。结果显示，虽然回归患者的miR-185水平没有显著降低，但无IM回归患者的miR-185水平显著升高。

总之，miR-185是一种重要的miRNA，参与幽门螺杆菌诱导的β-catenin/COX-2致癌途径。益生菌的给药通过抵消miR-185诱导的β-catenin/COX-2轴，促进了幽门螺杆菌根除后的IM消退。

参考文献：Yang, YJ., Wu, CT., Cheng, HC. et al. Probiotics ameliorate H. pylori-associated gastric β-catenin and COX-2 carcinogenesis signaling by regulating miR-185. J Biomed Sci 32, 55 (2025). https://doi.org/10.1186/s12929-025-01149-3