癌症里的“坏邻居”与微生物疗法的曙光

结直肠癌（CRC）是全球高发的恶性肿瘤，近年研究发现肠道菌群紊乱是其关键推手。其中，具核梭菌（Fn）如同一个“癌症帮凶”——它富集于CRC患者的粪便和肿瘤组织，通过破坏微生物平衡、扰乱脂质代谢和胆汁酸循环，促进肿瘤生长、转移甚至化疗抵抗。传统抗生素虽能抑制Fn，却会误伤有益菌群，加剧生态失衡。如何精准狙击Fn而不破坏肠道“江湖”？合成微生物群落（SynCom）疗法应运而生。这种“菌群特工队”由特定功能菌株组成，旨在通过生态调控恢复健康微环境。兰州大学团队的最新研究，正是利用多组学驱动的“自下而上”设计策略，打造出一支高效抑制Fn的“七菌联盟”，为CRC治疗开辟了新战场。

多组学驱动的“菌群特工队”设计与作战实录

1. 锁定目标：Fn如何助纣为虐？

研究团队首先整合了来自公共数据库的701例CRC患者、142例腺瘤患者及700名健康人 的粪便宏基因组数据，发现：Fn在CRC患者中显著富集，且在肿瘤组织中形成以变形菌门（Proteobacteria）和梭杆菌门（Fusobacteria）为主的“致癌菌集群”。

多组学关联分析揭示Fn的致癌“多面手”本质：

表观遗传：促进原癌基因（如FYN）去甲基化；

代谢紊乱：上调脂质合成（甘油磷脂、鞘脂）、降低次级胆汁酸转化；

免疫失衡：激活IL-8/TNF-α炎症通路，破坏肠道屏障蛋白（ZO-1、MUC-2）。

孟德尔随机化分析证实Fn感染与血液中脂质分子（如甘油三酯TG）升高显著正相关，凸显其“代谢毒素”属性。

关键发现：Fn不仅是CRC的生物标志物，更是通过“菌群-代谢-免疫”轴驱动肿瘤进展的元凶。

2. 精准设计：“七菌联盟”的诞生

为逆转Fn导致的生态失衡，团队提出SynCom需具备三大核心功能：

①抑制Fn定植（生态位竞争）；

②修复代谢紊乱（促进次级胆汁酸转化、色氨酸衍生物生成）；

③缓解炎症（短链脂肪酸SCFAs分泌）。

实现路径如下：

机器学习筛选候选菌：分析人类队列数据，鉴定出31种与Fn呈负相关的物种（AUC=0.905）。

代谢网络重构精简团队：利用Pathway Tools和m2m流程，从31种菌中筛选出7种功能互补、低冗余的菌株：

Bifidobacterium animalis（Bb）、Limosilactobacillus reuteri（Lr）、Akkermansia muciniphila（Ak）、Bacteroides thetaiotaomicron（Bt）、Clostridium sporogenes（Cs）、Parabacteroides distasonis（Pd）、Bacteroides fragilis（非产毒株，Bf）。

功能验证：

营养竞争：SynCom消耗Fn生长所需的含硫底物（如半胱氨酸）和氨基酸；

代谢物输出：分泌丁酸等SCFAs、吲哚类物质及游离胆汁酸

设计亮点：SynCom成员均来自健康人肠道，安全性已获验证，且成员间竞争指数仅23.8%，确保群落稳定性。

3. 体外实战：酸环境是“致命武器”

共培养实验揭示SynCom抑制Fn的关键机制

pH值狙击战：SynCom代谢产生酸性环境（pH↓），而Fn在pH<5.5时生长受抑。当SynCom与Fn共培养时，pH下降贡献了66.6%的Fn抑制效果。

营养争夺白热化：添加精氨酸或色氨酸可挽救Fn生长，因Fn能利用二者产生氨（中和酸性）或形成生物膜抵抗胁迫。SynCom中的Bt、Pd等菌则通过代谢色氨酸生成吲哚-3-乳酸等抗炎产物，切断Fn的“补给线”。

竞争指数验证：RevEcoR模型预测与实验数据高度一致（P=0.0465），证实Bb、Cs等菌与Fn存在强竞争关系。

作战策略：SynCom以“酸化环境+断粮战术”双管齐下，使Fn“无处可逃”。

4. 体内捷报：抑制肿瘤，逆转代谢紊乱

在AOM-DSS诱导的小鼠CRC模型中，SynCom展现出强大疗效

成功定植：口服SynCom后，7菌在肠道内稳定定植（Cs除外），且无需依赖抗生素预处理。

清除Fn：治疗组粪便Fn载量降低16倍肿瘤数量减少，结肠长度恢复（P<0.01）。

代谢重塑：

胆汁酸循环修复：次级胆汁酸（如石胆酸LCA）转化率上升，抑制脂质合成酶FASN

色氨酸代谢激活：吲哚乳酸、5-羟基吲哚等抗肿瘤代谢物增加，与结肠长度正相关；

脂质堆积缓解：肠道油红O染色显示脂滴减少，血液甘油三酯（TG）水平下降。

抗炎与屏障修复：血清IL-8/TNF-α降低，肠道紧密连接蛋白（ZO-1）和粘蛋白（MUC-2）表达回升。

5. 多组学揭秘：协同调控的“生态密码”

粪便宏基因组与代谢组联合分析揭示SynCom的系统性调控：

微生物多样性恢复：Alpha多样性（Chao1指数）在SynCom组显著升高。

功能通路矫正：

下调Fn促进的脂质合成（甘油磷脂代谢）和精氨酸利用通路；上调次级胆汁酸生物合成和色氨酸代谢（如5-羟色胺通路）。“菌-代-病”关联网络：吲哚代谢物↑→肿瘤数↓→胆汁酸转化率↑→炎症因子↓，形成抑癌正循环。

微生物疗法的未来战场

该研究不仅证实了 “生态调控”优于“单纯杀菌” 的治疗理念，更展示了多组学驱动的SynCom设计在精准医学中的潜力。这支“七菌联盟”通过酸抑制、营养竞争、代谢重塑三招制敌，为Fn阳性CRC患者提供了新的生物治疗选择。

未来方向包括：

临床转化：推进SynCom的安全性评价及临床试验；

配方优化：利用微胶囊技术提升菌群在消化道的存活率；

联合疗法：探索SynCom与免疫检查点抑制剂或化疗药物的协同效应；

跨物种扩展：解析真菌、病毒在CRC中的作用，完善SynCom设计。

随着培养组学与计算模型的进步，量身定制的“菌群特工队”有望成为对抗癌症、感染与代谢疾病的生力军。

参考文献：

Z. Zhou, M. Yang, H. Fang, B. Zhang, Y. Ma, Y. Li, Y. Liu, Z. Cheng, Y. Zhao, Z. Si, H. Zhu, P. Chen, Tailoring a Functional Synthetic Microbial Community Alleviates Fusobacterium nucleatum-infected Colorectal Cancer via Ecological Control. Adv. Sci. 2025, e14232. https://doi.org/10.1002/advs.202414232