近日，中南大学研究团队在《Gut Microbes》期刊发表了题为“Gut dysbiosis-induced vitamin B6 metabolic disorder contributes to chronic stress-related abnormal behaviors in a cortisol-independent manner”的研究论文。研究着重探讨了慢性应激是否经由肠道菌群失调这一途径引发啮齿动物脑部疾病，并致力于发现独立于HPA轴的预防手段。

研究发现如下：

1、用益生菌培养有益肠道微生物群，可防止慢性应激大鼠出现异常行为，降低血液皮质酮和炎症细胞因子水平

为验证肠道生态失调在慢性应激诱导核心表型中的作用，研究人员采用益生菌补充策略，旨在预防慢性应激期间的肠道生态失衡。研究结果表明，益生菌的补充显著缓解了由慢性应激引发的肠道生态失调问题，有效提升了乳杆菌科及乳杆菌的数量，并部分恢复了应激大鼠肠道内前五种微生物的种群丰度。此外，益生菌补充显著改善了应激大鼠的行为异常，并降低了外周血皮质酮和IL-6水平。

2、慢性应激诱导的肠道生态失调会改变血浆代谢物，包括维生素B6代谢

采用非靶标代谢组学技术检测大鼠血浆代谢物，比较慢性应激组、对照组、应激盲肠内容物移植（FMT）组和假手术组差异。结果显示，应激组与对照组有217种差异代谢物，FMT组与假手术组有46种。KEGG信号通路分析表明，两组比较均涉及9条代谢途径如维生素B6代谢和嘌呤代谢，共发现20种共享差异代谢物。特别地，慢性应激组和FMT组大鼠中维生素B6家族的4 - 吡哆酸和4 - 吡哆酸盐水平显著下降，参考资料0显示补充维生素B6与益生菌合剂可有效恢复这些水平，该合剂在减轻慢性应激相关继发性损伤和无菌性炎症方面有应用前景。此外，慢性应激组和FMT组大鼠肠上皮细胞中维生素B6吸收相关酶ALP表达降低。Spearman相关性分析揭示，肠道菌群多样性与血浆代谢物水平密切相关，尤其是维生素B6代谢相关代谢物。研究表明，慢性应激引发肠道菌群失衡，干扰维生素B6代谢，导致血浆代谢物显著变化。  

3、慢性应激下，腹腔注射维生素B6可减轻大鼠体重下降、行为异常及外周和神经炎症

为研究维生素B6在慢性应激大鼠肠道生态失调诱导的核心表型中的关键作用，我们对慢性应激大鼠腹腔注射维生素B6。结果发现，维生素B6能减缓体重下降、改善异常行为、降低血液IL - 6水平，对皮质酮水平和外周血白细胞计数无显著影响。这与先前研究一致，该研究表明慢性应激会导致大鼠不良心理及血清细胞因子改变，维生素B6可调节这些变化。此外，维生素B6补充抑制神经炎症和神经发生损伤，逆转应激诱导的海马和前额叶皮质中psd95和syn水平降低，降低应激大鼠腹腔巨噬细胞中IL - 6基因表达。这揭示维生素B6缺乏是慢性应激诱导核心表型的关键因素之一，补充维生素B6能有效抑制慢性应激引发的全身及神经炎症反应，且不影响外周皮质酮水平。

4、炎症作为皮质酮的下游效应在慢性应激诱导的异常行为的发病机制中起关键作用

慢性应激啮齿动物外周血皮质酮和炎症细胞因子水平升高。研究表明，补充维生素B6可抑制应激大鼠炎症细胞因子释放，对皮质酮水平无显著影响。研究探讨了皮质酮与炎症细胞因子在慢性应激所致行为异常中的机制：野生型小鼠慢性应激后出现新物体识别能力减退、巴恩斯迷宫测试错误率上升等异常行为及炎症反应；但Caspase 11敲除或经Caspase 1抑制剂预处理的小鼠模型，虽皮质酮水平上升，却无异常行为和炎症因子水平增加。这表明应激诱导的炎症是皮质酮的下游效应，皮质酮需激活Caspase 1/11炎症通路介导行为异常，而维生素B6作用独立于HPA轴，靶向皮质酮下游炎症环节。

综上所述，将慢性应激大鼠盲肠内容物移植到正常大鼠体内，可复制慢性应激诱导的核心表型，如行为异常、外周血皮质酮和炎症因子水平升高及独特肠道微生物表型。慢性应激会使大鼠行为异常，抑制体重增长和机体免疫功能，补充益生菌可抑制这些表型发展。慢性应激诱导的肠道微生物表型与20种差异代谢物水平相关，其中包括维生素B6代谢产物4 - 吡哆酸。补充维生素B6能缓解慢性应激大鼠体重下降、行为异常及炎症反应，但对皮质酮水平无显著影响。敲除caspase 11或抑制caspase 1可消除慢性应激引发的异常行为，证实炎症作为皮质酮下游效应在慢性应激相关脑疾病中很重要。此外，慢性应激会导致肠道生态失调，扰乱维生素B6代谢，促使炎症和脑疾病发生发展，而补充益生菌和维生素B6可纠正这些病理变化，有潜在临床应用价值。  

参考资料：DOI: 10.1080/19490976.2024.2447824