目前全球人口老龄化正在加剧，预计到2030年，60岁及以上的人口将超过 14 亿。随着癌症、心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病等年龄相关疾病的发病率和死亡率持续上升，许多国家和地区面临着巨大的经济压力和社会负担。尽管二甲双胍、雷帕霉素和白藜芦醇等药物在各种动物模型中显示出有希望的结果，但它们的不良反应、不明确的抗衰老机制以及缺乏有效的临床试验数据阻碍了它们的临床应用。因此，积极追求更安全、更有效的抗衰老策略对于提高老年人的寿命和生活质量至关重要。在这项研究中，采用宏基因组学、培养组学和益生菌特性筛选来鉴定假小链双歧杆菌NCU-08 作为一种具有抗衰老特性的潜在益生菌。

NCU-08改善衰老小鼠表型

从中国江西7位百岁老人（平均年龄102.3岁）的粪便中，筛选得到假小链双歧杆菌NCU-08，使用 SAMP8 小鼠进行了为期12周的干预。NCU-08显著提高了小鼠的运动能力，并提高了小鼠的探索能力。同时，H&E 染色结果显示，M组小鼠海马区域存在严重的神经元损伤，NCU-08处理减轻了损伤。蛋白质印迹结果表明，NCU-08 显着降低了 β-gal 的表达。总之，这些结果表明NCU-08 有效改善了小鼠的衰老。

 L-色氨酸（L-Trp）是抗衰老关键代谢物

通过对小鼠粪便中色氨酸的代谢组学分析，共检测到 31 种色氨酸代谢物，对六种主要代谢物（黄嘌呤酸、喹啉酸、吡啶甲酸、L-Trp、烟酸和β-吲哚-3-乙酸）的定量分析显示，在NCU-08 干预后，只有色氨酸水平显着增加。相关热图分析表明 L-Trp 与一些与衰老相关的表型之间存在负相关关系，且百岁老人粪便中 L-Trp 的含量特别高，达到8.49 μg/mL，表明 L-Trp 参与抗衰老过程。

 分子机制：激活Sirt1/P53/P21/Rb通路

聚类热图和 RT-qPCR 表明，与 D-gal 组相比，L-Trp 处理后 P53 基因表达显着降低（D-gal + L-Trp：D-gal = 1.73 vs. 2.41，p < 0.05），而Sirt1基因表达显着增加。通过犬尿氨酸途径代谢为NAD+，从而激活Sirt1表达，进而调节P53/P21/Rb信号通路以延缓衰老。此外，评估了 Sirt1/P53/P21/Rb 信号通路中关键蛋白的表达，发现 L-Trp 处理后 Sirt1 蛋白水平显着升高。这些结果表明，L-Trp可能通过分解代谢产生 NAD+ 来调节 Sirt1/P53/P21/Rb 信号通路，从而发挥其抗衰老作用。

 动物模型验证通路机制

EX-527 用于动物水平的验证，结果表明，与BP组相比，EX-527 显着增加了β-gal 蛋白表达，同时，EX-527 对脑组织中 IDO、TDO、KMO、NADS 和 NAD+ 的水平没有影响。然而，在 EX-527 干预后，观察到 Sirt1/P53/P21/Rb 信号通路蛋白显着受到抑制，Sirt1 蛋白显着减少，同时 P53 显着增加。此外，与BP组相比，EX-527 干预导致小鼠运动功能不同程度下降，但海马神经元损伤没有变化。同时粪便、血清和脑组织中的 L-Trp 水平不受影响。因此，这些结果表明，在 EX-527 干预后，假棘形芽孢杆菌 NCU-08 调节 Sirt1/P53/P21/Rb 信号通路延缓 SAMP8 小鼠衰老的作用降低。

文献链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70166