炎症性抑郁是难治性抑郁亚型，其发病与白细胞介素 6、肿瘤坏死因子 α、C 反应蛋白（CRP）等促炎因子升高相关，且对一线抗抑郁治疗反应较差。由于抑郁具有高度异质性，明确炎症的来源及其致病机制，对于开发更有效的治疗方法至关重要。肠道菌群紊乱被认为是炎症的主要来源之一，可通过调节免疫系统、产生短链脂肪酸等代谢物，经 “菌群 - 肠道 - 免疫 - 大脑轴” 影响大脑功能。然而，由于抑郁的异质性，该假说在炎症性抑郁亚型中的验证尚不充分，肠道菌群的特征及其免疫调节作用仍不明确，亟需针对性研究。

2024 年 4 月 8 日，山西医科大学第一医院Ning Sun和Kerang Zhang团队，在《Nature Communications》（2024 年 15 卷，文章编号 3003）在线发表题为 “Immunoregulatory role of the gut microbiota in inflammatory depression” 的研究性论文。解决了炎症性抑郁的炎症来源不明确、治疗手段有限的问题，证实了肠道菌群在炎症性抑郁中的因果作用及调控机制，为该亚型抑郁的干预提供了新靶点。

图 1：重度抑郁症患者的肠道微生物组成、短链脂肪酸（SCFAs）和炎症指标

图 2：重度抑郁症（MDD，n=6）和健康对照（HCs，n=6）之间肠道黏膜炎症因子和通透性生物标志物的差异。

MDD 患者与健康对照（HCs）的差异：MDD 患者 hs-CRP 水平更高，丙酸和丁酸含量更低；肠道菌群 α 多样性（Chao 指数、Faith 系统发育多样性等）更高，拟杆菌科等丰度升高，梭菌科等丰度降低，且梭菌属等与丙酸、丁酸呈正相关，与 hs-CRP 和抑郁评分呈负相关；肠黏膜促炎因子（TNF-R1、MCSF 等）过表达，修复相关因子（GH、TGF-1β 等）低表达，TLR-4、NF-κB 等炎症通路激活，肠屏障通透性标志物（Claudin-1、ZO-1 等）降低。

图 3：炎症性抑郁症的肠道菌群特征、肠黏膜炎症因子和通透性生物标志物

炎症性抑郁患者的肠道菌群特征：与非炎症性抑郁和 HCs 相比，炎症性抑郁患者拟杆菌属等促炎菌增多，梭菌属等产短链脂肪酸菌减少；宏基因组测序发现 43 种细菌丰度降低、9 种富集，丁酸代谢相关基因 K00244 表达下调，且该基因丰度与抑郁评分负相关、与丁酸水平正相关；肠黏膜 NF-κB、TNF-RII 等炎症因子升高，Occludin 等通透性标志物降低。

图 4：炎症性抑郁症小鼠模型的表型特征和肠道菌群组成

图 5：高炎症组中炎症因子的升高

粪菌移植（FMT）的影响：接受炎症性抑郁患者粪菌的小鼠，蔗糖偏好降低、旷场实验活动减少、悬尾实验不动时间延长，出现抑郁和焦虑样行为；肠道菌群中拟杆菌属增多、梭菌属减少；肠黏膜 TLR-4、NLRP3 等炎症因子升高，肠屏障通透性增加；血清 hs-CRP 及大脑中 TLR-4、NF-κB 等炎症因子升高，海马体小胶质细胞激活。

图 6：益生菌（丁酸梭菌）对炎症性抑郁症小鼠模型肠道菌群的影响

图 7：益生菌（CB）对炎性抑郁症小鼠模型炎性因子的影响

图 8：益生菌（CB）对炎症性抑郁症小鼠模型抑郁样行为的影响

丁酸梭菌（CB）干预的效果：补充 CB 后，小鼠肠道菌群 α 多样性升高，梭菌属等丰度增加，拟杆菌属等减少；肠黏膜和大脑炎症因子水平降低，肠屏障通透性改善；抑郁和焦虑样行为显著缓解，体重恢复。总之，炎症性抑郁患者存在肠道菌群失衡（促炎菌增多、产短链脂肪酸抗炎菌减少），该失衡菌群经粪菌移植可诱导小鼠出现抑郁样行为并激活炎症反应，而补充丁酸梭菌能调节菌群、减轻炎症、改善症状，证实肠道菌群是炎症性抑郁的重要诱因与潜在治疗靶点。

参考文献：Liu, P., Liu, Z., Wang, J. et al. Immunoregulatory role of the gut microbiota in inflammatory depression. Nat Commun 15, 3003 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-47273-w