细菌毒素新发现：气溶素如何“攻击”肠道免疫，诱发溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性、非特异性炎症性肠病，主要累及结肠黏膜，表现为反复发作的腹泻、出血、腹痛等症状。其病因复杂，涉及遗传易感性、免疫失调、环境因素及肠道菌群失衡等。尽管UC被认为与上皮屏障功能障碍密切相关，但导致屏障功能初始受损的触发因素仍不清楚。肠道驻留巨噬细胞是维持肠道屏障完整性的重要免疫细胞，位于上皮下方，作为第一道防线抵御病原体入侵。已有研究表明，巨噬细胞缺失会导致上皮细胞死亡、通透性增加和炎症反应。但在UC患者中，巨噬细胞是否在炎症发生前就已受损，以及是否存在特定微生物介导这一过程，尚不清楚。

25年11月20日，南京大学医学院朱敏生教授、南京大学医学院宿迁医学研究院张雪娜研究员联合南京大学医学院附属金陵医院汪芳裕主任医师在《Science》发表题为“An Aeromonas variant that produces aerolysin promotes susceptibility to ulcerative colitis”的研究论文，该研究旨在探讨肠道巨噬细胞在UC发病中的作用，并揭示特定细菌毒素（如气溶素）如何通过破坏巨噬细胞屏障，增加肠道对炎症的易感性。

UC患者肠道巨噬细胞缺失

通过对UC患者和健康对照者的结肠组织进行免疫组化染色和流式细胞术分析，研究发现UC患者非炎症区域的黏膜下层CD68⁺巨噬细胞密度显著降低，减少了67%。这一发现表明，巨噬细胞的缺失可能先于明显的肠道上皮损伤，是UC发病的早期事件。

巨噬细胞缺失增加肠道对损伤的易感性

在动物模型中，通过化学或基因手段清除小鼠结肠巨噬细胞后，发现这些小鼠对肠道损伤更为敏感。具体表现为，在低剂量葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导下，巨噬细胞清除的小鼠出现更严重的结肠炎症状，包括体重下降、疾病活动指数升高和结肠缩短等。这些结果支持了巨噬细胞在维持肠道屏障完整性中的关键作用。

UC患者粪便中产气溶素气单胞菌的检出

从UC患者的粪便样本中分离出一种能够产生气溶素（aerolysin）的气单胞菌变种（MTB）。气溶素是一种由气单胞菌属细菌分泌的毒素，具有强烈的细胞毒性。通过PCR和测序技术，研究发现UC患者粪便中MTB的检出率显著高于健康人群（72.15% vs. 11.86%），且气溶素蛋白在UC患者的结肠组织中表达明显。

气溶素破坏巨噬细胞屏障

体外实验表明，气溶素对巨噬细胞的毒性远高于对上皮细胞的毒性，其IC50值比上皮细胞低20至80倍。气溶素通过识别巨噬细胞表面的糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白，触发细胞死亡，导致肠道巨噬细胞屏障的破坏。在动物模型中，口服给予气溶素能够诱导小鼠结肠炎，而预先注射抗气溶素抗体则能显著减轻炎症症状。

MTB在特定病理条件下定植肠道

MTB在抗生素处理或DSS诱导的肠道炎症条件下，能够在小鼠肠道内持久定植。相比之下，正常小鼠肠道内MTB的定植能力较弱。这一发现表明，肠道微环境的改变可能促进MTB的定植和气溶素的产生，从而加剧肠道炎症。

抗气溶素抗体治疗UC的潜力

通过动物实验，研究验证了抗气溶素抗体在预防和治疗MTB诱导的结肠炎中的有效性。这一发现为UC的靶向治疗提供了新的策略，即通过中和气溶素毒素来保护肠道巨噬细胞屏障，减轻肠道炎症。

总之，该研究首次揭示了“微生物-巨噬细胞-屏障”轴在溃疡性结肠炎发病中的关键作用，提出了一种新的致病机制模型：MTB菌株通过aerolysin毒素清除肠道驻留巨噬细胞，破坏上皮屏障，从而诱发炎症。该研究不仅拓展了我们对UC病因的理解，也为开发靶向毒素的精准治疗策略提供了新方向，具有重要的科学价值和临床转化潜力。

原文链接：https://doi.org/10.1126/science.adz4712