小鼠肠道中的真菌酪醇跨界感知通过细菌T6SS促进抗真菌活性

VI型分泌系统（T6SS）是一种细菌分泌效应子的分子武器，它的功能是将效应子传递到原核细胞或真核细胞，或细胞外环境。T6SS最初被表征为抗真核活性，但现在已明确，广泛分布于革兰氏阴性菌中。T6SS效应子的其大部分具有细胞壁降解酶、膜靶向蛋白和核酸酶活性。此外，T6SSs还有其他功能，如应激反应、微量营养素获取、生物膜形成以及抗真菌活性。以往研究多聚焦于T6SS介导的细菌间竞争或宿主细胞攻击，但其抗真菌机制及调控鲜有报道。

2025年12月5日，西北农林科技大学沈锡辉团队与中国科学院微生物研究所李德峰、刘双江团队联合在Nature Microbiology上发表最新研究Interkingdom sensing of fungal tyrosol promotes bacterial antifungal T6SS activity in the murine gut。研究聚焦于细菌-真菌间相互作用，揭示了肠道病原菌结核耶尔森菌（Yersinia pseudotuberculosis，Yptb）利用VI型分泌系统（T6SS）对抗真菌白念珠菌（Candida albicans）的分子机制。研究揭示Yptb通过感知真菌群体感应分子酪醇，激活T6SS4分泌新型几丁质酶效应子TfeC，从而减少肠道真菌丰度，促进自身定植。这一发现扩展了T6SS的功能范畴，并突出了跨界通信在微生物竞争中的重要性。肠道环境中细菌不仅针对细菌竞争，还积极应对真菌威胁，这为理解微生物组动态提供了新视角。

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Yptb感染小鼠后显著改变肠道微生物群落，降低真菌丰度

通过微生物组分析，发现Yptb导致囊菌门真菌比例下降，这表明其具有抗真菌活性。进一步实验证实，Yptb的T6SS4系统是关键执行者。敲除T6SS核心组件的突变株显示出抗真菌能力减弱，尤其T6SS4缺陷最明显。体外共培养实验显示，Yptb野生型能有效杀死白念珠菌和酿酒酵母菌，而T6SS4突变株则失效。

TfeC是T6SS4分泌的抗真菌效应子

TfeC是一种几丁质酶，能降解真菌细胞壁，导致真菌死亡。分泌实验证明TfeC依赖T6SS4输出，其他T6SS系统有部分交叉作用。突变分析结果显示TfeC缺失显著降低Yptb的杀真菌效率，双突变株（T6SS4和TfeC）几乎完全丧失活性。温度调控实验表明T6SS4和TfeC在生理温度下保持活性，确保在肠道环境中能够发挥功能。

小鼠模型中TfeC促进Yptb肠道定植

消除共生真菌后，小鼠体内的野生型Yptb显示出更高定植水平；而TfeC突变株在非抗生素处理组（即存在肠道真菌）中定植减少。预先建立真菌定植后定植野生型Yptb可显著降低真菌负载，并提升自身存活。表达分析显示，真菌感染期诱导野生型Yptb的T6SS4表达和TfeC上调。肠道真菌组显示，肠道真菌菌群重塑，T6SS4全面针对真菌群落，而TfeC是主要贡献者。

TfeC晶体结构及几丁质酶活

TfeC的晶体结构揭示其独特TIM桶状折叠，类似于GH18家族几丁质酶，但序列和催化基序不同。研究者发现TfeC体外处理白念珠菌可引起细胞死亡和形态破坏。进一步实验结果显示，TfeC可高效降解几丁质，产生寡糖产物，并显示广谱抗真菌性，包括抑制植物病原真菌生长。

Yptb感知酪醇，酪醇通过EnvZ-OmpR双组分系统调控T6SS4

Yptb感知白念珠菌分泌的酪醇激活T6SS4，酪醇诱导T6SS4表达，峰值浓度下提升转录和蛋白水平。酪醇不影响Yptb生长，但特异调控T6SS4/TfeC。研究人员使用酪醇合成缺陷的酵母株验证发现。缺失酪醇可减少Yptb抗真菌活性。筛选25个激酶突变株，结果显示只有EnvZ缺失阻断酪醇诱导，证明EnvZ直接感知酪醇，而OmpR磷酸化依赖EnvZ和酪醇，缺失OmpR同样使得对酪醇的感知失效。

图 Yptb感应到真菌信号，激活T6SS4

本研究首次揭示细菌通过双组分系统T6SS感知真菌群体感应分子酪醇的跨界机制，扩展了T6SS从抗细菌到抗真菌的认知。TfeC作为新型几丁质酶效应子，其独特结构和活性为设计抗真菌剂提供模板。在临床角度，这项研究针对T6SS或酪醇通路可开发新的抗病原菌感染策略以应对耶尔森菌或念珠菌感染。在生态学视角，这项研究揭示细菌-真菌之间的相互作用在多种环境中的普遍性，推动并深化对细菌-真菌跨界竞争的理解，为微生物组调控和新型抗菌手段奠定基础。

参考文献：Zhu, L., Zuo, Y., Cui, R. et al. Interkingdom sensing of fungal tyrosol promotes bacterial antifungal T6SS activity in the murine gut. Nat Microbiol (2025). https://doi.org/10.1038/s41564-025-02208-z