肠道共生菌 Butyricimonas virosa 调节硫胺素代谢缓解 MASLD

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病，患病率约 30%，可进展为肝硬化、肝癌等严重并发症，其发病与肠道菌群失调、脂质代谢紊乱密切相关。益生元水苏糖（STA）已被证实可调节肠道菌群、改善肥胖相关代谢综合征，但其中关键效应菌株及潜在分子机制尚未明确。

同时，肠道菌群作为 B 族维生素的重要合成来源，其代谢产物与肝脏健康密切相关。硫胺素（维生素 B1）及其活性形式焦磷酸硫胺素（TPP）在能量代谢中起关键作用，而 MASLD 患者常存在肠道菌群紊乱，可能导致硫胺素合成能力下降。基于此，本研究聚焦两大核心科学问题：① STA 的抗 MASLD 效应是否依赖特定肠道细菌？② 该细菌是否通过调节硫胺素代谢通路发挥作用？

01 研究设计与方法

02 核心研究结果

1. STA 通过富集 B. virosa 发挥抗 MASLD 作用

STA 干预可显著降低 HFD 小鼠的体重增益、肝脏重量及肝内 TG/TC 水平，改善肝脏脂肪变性和炎症浸润，且不影响食物摄入与能量消耗。宏基因组分析显示，STA 未改变肠道菌群整体结构，但特异性富集了 5 种细菌，其中 Butyricimonas virosa（B. virosa）丰度提升最显著，且在 3550 人人群队列中，B. virosa 丰度与 BMI 呈显著负相关（p<0.001），肥胖人群中其丰度显著降低。

2. B. virosa 直接缓解 MASLD 及代谢紊乱

单独灌胃 B. virosa 可复刻 STA 的抗 MASLD 效应：显著改善 HFD 小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，降低空腹血糖、胰岛素水平及 HOMA-IR 指数；减少肝脏脂肪堆积和炎症细胞浸润，降低血清 ALT/AST（肝损伤标志物）及促炎因子（TNF-α/IL-1β/IL-6）水平，同时升高抗炎因子 IL-10；此外，还可逆转 HFD 诱导的肠道菌群失衡，降低 Bacillota/Bacteroidota 比值。

3. 核心机制：调节肠道菌群依赖的硫胺素代谢

代谢组学分析发现，B. virosa 干预后肠道硫胺素代谢通路变化最为显著。具体机制为：① B. virosa 促进肠道细菌硫胺素合成基因（ThiG、ThiE、ALPI）表达，显著提升粪便中硫胺素单磷酸（TMP）、TPP 及硫胺素水平；② TMP 经门静脉转运至肝脏，转化为 TPP；③ TPP 作为支链 α- 酮酸脱氢酶复合体（BCKD）的辅酶，促进 BCKDHA 去磷酸化激活，加速支链氨基酸（BCAAs）降解，降低肝内 BCAAs（缬氨酸、亮氨酸）积累；④ HepG2 细胞实验验证，硫胺素可直接促进 BCKDHA 去磷酸化，而 TPP 合成抑制剂可阻断该效应。

4. 特殊条件下 B. virosa 的作用仍有效

• 硫胺素缺乏模型（HFTD 饮食）：B. virosa 可显著提升粪便 TMP、TPP 及硫胺素水平，恢复肝脏 TPP 和硫胺素含量，缓解肝损伤；
• 肠道菌群清除模型（ABX 预处理）：即使清除原有肠道菌群，B. virosa 仍可降低小鼠体重和肝重，提升肝脏 TPP 水平，激活 BCKDHA，证明其作用不依赖其他肠道菌群的协同。

5. 人群队列验证临床相关性

MASLD 患者粪便中硫胺素合成关键基因（ThiG、ThiE、PHO）丰度显著低于健康人群（p<0.05）；血清检测显示，随着 MASLD 严重程度加重（健康→轻度→中重度），血清硫胺素水平逐渐降低（p<0.01），且与 BMI、空腹血糖、ALT、AST 等代谢及肝损伤指标呈显著负相关（p<0.05）。

03 研究机制总结

B. virosa 通过 “肠道菌群 - 硫胺素代谢 - 肝脏 BCAAs 降解” 的调控轴发挥抗 MASLD 作用：益生元 STA 富集肠道 B. virosa→B. virosa 促进肠道菌群合成 TMP→TMP 经肠肝循环进入肝脏转化为 TPP→TPP 激活 BCKDHA→加速 BCAAs 降解→减少肝脏脂质堆积和炎症反应→缓解 MASLD 进展。

04 临床意义与创新点

1. 创新点

• 首次明确 B. virosa 是 STA 发挥抗 MASLD 效应的关键菌株，揭示其独立于丁酸产生的新功能；
• 阐明肠道菌群来源的硫胺素代谢在 MASLD 中的调控作用，建立 “TMP-TPP-BCKDHA-BCAAs” 的全新机制；
• 发现硫胺素代谢相关基因及血清硫胺素可作为 MASLD 的潜在诊断生物标志物。

2. 临床价值

• 为 MASLD 提供新型益生菌治疗策略：B. virosa 可作为辅助治疗菌株，尤其适用于硫胺素摄入不足或高代谢负荷人群；
• 为 MASLD 早期筛查提供生物标志物：粪便硫胺素合成基因丰度和血清硫胺素水平可用于疾病风险评估；
• 拓展益生元应用场景：STA 可通过调节肠道菌群成为 MASLD 预防的膳食干预方案。

05 研究局限性

1. 单菌株干预对人体血清硫胺素的调节作用较弱，提示硫胺素水平调控可能依赖肠道菌群与宿主的复杂互作；
2. B. virosa 促进硫胺素合成及转化的具体分子通路（如关键酶的调控机制）尚未完全阐明；
3. 研究主要基于 HFD 诱导的 MASLD 模型，需在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等更严重肝病模型中进一步验证疗效；
4. 人群队列仅为相关性分析，需前瞻性研究证实硫胺素代谢与 MASLD 的因果关系。

06 总结

本研究通过动物实验、体外验证及人群队列分析，系统证实了益生元 STA 富集的肠道共生菌 B. virosa，可通过调节肠道菌群依赖的硫胺素代谢通路，促进肝脏 BCAAs 降解，从而缓解 MASLD 进展。该研究不仅揭示了 MASLD 发病的新机制，还为疾病的诊断和治疗提供了新的生物标志物与益生菌候选菌株，具有重要的基础研究价值和临床转化潜力。