“吃进去”的三肽还能升ACE2降压？IRW完整体内旅程图首次绘出

高血压作为全球高发的慢性心血管疾病，正困扰着全球近四分之一人口，长期患病易诱发心肌梗死、慢性肾病等严重并发症。传统降压药物虽能控制血压，但约25%患者存在耐受性问题，且伴随明显副作用，寻找天然、安全的降压成分成为科研界与产业界的共同目标。江南大学食品科学与技术国家重点实验室联合南京医科大学在《Journal of Agricultural and Food Chemistry》发表题为“Bioavailability and Metabolism of Bioactive Peptide IRW with Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) Upregulatory Activity in Spontaneously Hypertensive Rats”最新研究，首次用同位素示踪+代谢组学“双剑合璧”，证实蛋清三肽IRW（Ile-Arg-Trp） 口服后15分钟即可在血浆检出，生物利用度高达28.7%，并能通过“上调 ACE2”这一全新机制显著降低自发性高血压大鼠（SHR）血压。该研究为功能肽“从体外活性到体内功效”提供了缺失的一环，也为开发“精准营养”降压配料奠定了关键证据。

研究通过口服灌胃与静脉注射对比实验发现，IRW口服生物利用度仅为11.7%，大部分肽在胃肠道或吸收过程中被降解，且代谢速度极快，口服后消除半衰期不足8分钟，血浆中完整IRW存续时间极短。更关键的是，口服IRW后浓度峰值出现在17.9分钟，静脉注射后为9.2分钟，而显著降压效果却分别在1.5小时、2小时后才显现，这一现象直接证实：完整IRW并非降压活性的直接来源。

为锁定真正发挥作用的物质，研究团队采用高效化学同位素双标记代谢组学技术，追踪IRW给药后1-6小时内血清代谢物的动态变化。结果显示，IRW给药后色氨酸代谢通路变化最为显著，给药2小时后血清犬尿氨酸水平显著升高，且这一时间窗口与降压效果显现完全重叠；5小时后，色氨酸代谢通路活性及犬尿氨酸水平回落至基线，降压效果也同步消退，犬尿氨酸由此被锁定为关键代谢中间产物。

进一步的体内外功能验证揭开了完整机制：体外实验中，犬尿氨酸可显著上调血管内皮细胞ACE2蛋白表达，色氨酸也呈上调趋势，而IRW本身无显著影响；体内实验显示，单独给予色氨酸可使自发性高血压大鼠平均动脉压降低12mmHg、舒张压降低8mmHg，同时主动脉ACE2蛋白水平显著升高。深入研究表明，IRW代谢产物多巴胺会通过激活多巴胺D1受体，诱导转录因子Nr4a1表达，进而上调ACE2，若联合注射D1受体拮抗剂，可完全消除IRW的降压及ACE2上调作用。这意味着，IRW的降压活性依赖“色氨酸→犬尿氨酸→多巴胺”代谢通路，经多巴胺/D1受体/Nr4a1信号轴调控实现。

值得关注的是，每日口服IRW可剂量依赖性降低自发性高血压大鼠血压，低剂量组平均血压下降约10mmHg，高剂量组下降约40mmHg，且不影响心率，同时还能恢复血压昼夜节律，保护血管舒张功能，降低炎症标志物及组织纤维化程度，展现出良好的生理调节功效。

现有降压肽大多走“抑制 ACE→减少 Ang II”老路，但长期完全阻断 ACE 可能带来干咳、Ang 逃逸等副作用。ACE2 作为“RAS 平衡器”，可把有害的 Ang II 转化为保护性的Ang-(1-7)，但高血压体内ACE2常被microRNA-421“沉默”。本研究首次揭示：

IRW 能下调 miR-421，解除其对 ACE2 的抑制；

同时降低 ADAM17 酶活性，减少 ACE2 被“切掉”失活；

结果肾脏 ACE2 蛋白量提升 2 倍，Ang-(1-7) 升高 55%，血管舒张功能显著改善。

从“实验室活性”到“体内功效”一直是功能肽产业的“死亡谷”。IRW 的完整生物利用度图谱不仅填补了学术空白，也为“食物即药物”理念提供了可量化的范例。或许在不久的将来，高血压患者在享用一杯蛋清肽功能饮料的同时，就能悄然提升自身的 ACE2 水平，实现“吃出健康血压”。

参考文献：Bioavailability and Metabolism of Bioactive Peptide IRW with Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) Upregulatory Activity in Spontaneously Hypertensive Rats.DOI: 10.1021/acs.jafc.4c01052