肠道微生物减脂的科学证据已被找到

  使用人粪便样品以及动物模型，特别是无菌小鼠的全基因组关联研究(MWAS)已经指出肠道微生物组在诸如心脏代谢疾病、自身免疫疾病、神经精神疾病和癌症的病症中的潜在作用，以及对诸如肥胖症、结肠直肠癌和精神分裂症的疾病的机制研究。肠道微生物组被认为是高度动态的，因此因果关系一直是该领域未解决的问题。而孟德尔随机化(MR)提供了一个从横断面数据中区分因果效应和非因果效应的机会，而不需要动物研究或随机对照试验。

  2022年1月3日，深圳华大生命科学研究院团队在国际学术期刊《Nature Genetics》(IF=42.778)上发表了题为“Mendelian randomization analyses support causal relationships between blood metabolites and the gut microbiome”的研究论文，该研究首次利用MR分析探究肠道菌群与血液代谢物间的因果关系，挖掘了许多与微生物特征和代谢特征相关的遗传位点，发现了肠道微生物特征对疾病的影响，强调了M-GWAS和MR在全面了解微生物群方面的巨大潜力。

  该研究通过对3432名具有全基因组、全宏基因组、人体测量学和血液代谢数据的中国人群进行双向孟德尔随机化分析(BMR)，在发现队列的肠道微生物中，总共发现了625个关联信号和548个独立基因位点。对其进行更加严格的Bonferroni校正后，发现28个关联信号和27个独立基因位点，其中5个与肠道细菌相关，其余22个与肠道代谢途径相关。每个微生物特征平均有44个遗传突变，相应的遗传突变对微生物特征的解释中位数为24.9 %。为了更好地确定这些相关性，对发现队列的微生物特征结果(P < 1×10-5)进行重复验证，发现能够在次要等位基因的相同效应方向上复制其中的2324个，表明这些关联信号并不是随机误差。在血液代谢特征中，对112种代谢物进行全基因组关联分析，发现了174个关联信号和158个基因位点。对其进行更为严格的校正后，鉴定了39个关联信号和28个基因位点。每个代谢性状的平均遗传变异数为58，解释中位数为28.6 %。对发现队列的血液代谢物结果进行重复验证，在174个全基因组显著位点和39个研究范围内的位点中分别能在同一方向上重复51个和29个位点。

  紧接着利用多元线性回归方法研究了500个独特的粪便微生物特征与112个寄主代谢性状的相对丰度间的相关性，观察到457个显著关联。对457个显著关联的微生物特征与血液代谢物进行单样本MR分析以推断彼此的因果关系，观察到58个显著的因果效应，其中17个为肠道微生物特征对血液代谢物的因果效应，另外41个为血液代谢物对肠道微生物的因果效应，其中只有4个是双向的。在发现队列58个具有因果关系的微生物特征与血液代谢物中，有43个被成功复制且方向相同，表明这些影响不是随机误差。在因果作用中最显著的是颤杆菌克属(Oscillibacter)和另枝菌属(Alistipes)可以降低血甘油三酯浓度，并在较小程度上降低体重指数和腰臀比 。对从血液代谢特征到肠道微生物特征的41个因果关系建立分层聚类，发现了两种聚类，一种主要涉及血浆丙氨酸或谷氨酸降低细菌丰度，另一种涉及硒或5-甲基四氢呋喃降低细菌丰度。

  考虑到日本人的遗传结构与中国人相似，对40种肠道微生物和12种血液代谢物与疾病进行因果关系推断，发现Alistipes降低了脑动脉瘤和肝细胞癌的风险;变形杆菌(Proteobacteria)增加了2型糖尿病、充血性心力衰竭和结直肠癌的风险;大肠杆菌(Escherichia coli)增加了尿石症和肝细胞癌的风险，但降低了间质性肺病的风险;沙门氏菌(Salmonella enterica)增加了前列腺癌风险，但降低了间质性肺部疾病的风险;假单胞菌目对肺结核有积极影响;反硝化细菌无色杆菌(Achromobacter)增加了异位性皮炎、胃癌、食道癌和胆道癌的风险;动脉粥样硬化性心血管疾病患者中相对缺乏的肠拟杆菌Bacteroides intestinalis，但随着钾的增加而增加，对癫痫有负面影响;副血链球菌Streptococcus parasanguinis 对结直肠癌和后壁厚度(超声心动图)有正面影响。

  总之，该研究确定了整个研究范围内宿主与肠道微生物功能模块的显著遗传关联，以及其他肠道微生物功能模块对宿主循环代谢物水平的因果影响，强调了M-GWAS和MR在全面了解微生物群方面的巨大潜力。并且可以从机制上说明问题，有助于聚焦干预措施，以减轻炎症和预防或缓解复杂疾病。

  原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-021-00968-y