心房颤动作为临床上最常见的心律失常之一，其发生与进展与心房重构及纤维化密切相关，而近年来的研究提示肠道菌群失调可能作为非传统危险因素参与房颤的病理过程。然而，肠道微生物及其代谢产物如何通过“肠-心轴”具体调控房颤的机制尚不明确。尽管短链脂肪酸等微生物代谢产物已被证实参与心血管疾病的调节，但支链脂肪酸如异戊酸在房颤中的作用及其下游分子机制仍有待深入探索。本研究正是基于这一科学空白，旨在揭示肠道微生物通过特定代谢通路影响房颤易感性的潜在机制。

2026年2月3日，中国陕西省西安市西安交通大学第一附属医院心血管内科、分子心脏病学重点实验室及环境与疾病相关基因教育部重点实验室等在《Cell Metabolism》杂志发表了题为“Gut microbiota-derived isovaleric acid alleviates atrial fibrillation by suppressing GSDME-dependent pyroptosis”的研究性文章。该发现确立了"肠-心轴"微生物代谢调控网络在房颤发病机制中的关键作用，为开发针对菌群代谢产物的精准靶向干预策略奠定了理论基础与实验依据。

该研究通过多组学分析发现，房颤患者存在显著的肠道菌群失调，其特征为活泼瘤胃球菌丰度降低，同时血清中由其代谢产生的异戊酸水平也显著下降。进一步的临床数据显示，较低的异戊酸水平与房颤消融术后5年内的高复发风险、左心房内径增大以及炎症因子白细胞介素-6和C反应蛋白水平升高呈负相关。通过构建多种房颤动物模型，研究证实，无论是重建无菌小鼠的肠道菌群，还是定植活泼瘤胃球菌，均能有效降低房颤诱导率和持续时间，改善心房纤维化。机制上，活泼瘤胃球菌通过其特有的沃氏C亚基酶将膳食中的亮氨酸转化为异戊酸。利用基因敲除和异戊酸补充实验，研究者证实了沃氏C亚基在产生异戊酸及发挥心脏保护作用中的关键性。

在分子机制层面，该研究深入揭示了异戊酸发挥保护作用的信号通路。研究首先发现，异戊酸能够直接结合并激活心房肌细胞上的G蛋白偶联受体109A，进而通过环磷酸腺苷/蛋白激酶A/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白信号轴，抑制下游白细胞介素-6/信号转导及转录激活因子3通路的激活。更为关键的是，研究者首次阐明，在房颤病理状态下，磷酸化的信号转导及转录激活因子3会进入细胞核，直接结合到消皮素E的启动子区域，促进其转录，形成一个白细胞介素-6/信号转导及转录激活因子3-消皮素E的正反馈环路，驱动消皮素E依赖性的心肌细胞焦亡、炎症和心房重构。异戊酸的干预恰好能通过上述G蛋白偶联受体109A依赖的途径，打断这一恶性循环，从而抑制心肌细胞焦亡。通过临床心房组织样本的验证，同样观察到了房颤患者心房中信号转导及转录激活因子3与消皮素E的表达上调及核内共定位，且与局部异戊酸水平呈负相关，进一步证实了该调控环路在人类房颤中的临床相关性。

参考资料：

Ding N, Wu H, Hua Y, Hua R, Li B, Xie Y, Xiong Y, Bai T, Shi X, Shen T, Liu P, Liu J, Yang X, Xu Y, Meng Z, Lan B, Zhou J, Liu B, Shyy JY, Yuan Z, Wu Y, Li T. Gut microbiota-derived isovaleric acid alleviates atrial fibrillation by suppressing GSDME-dependent pyroptosis. Cell Metab. 2026 Feb 3;38(2):370-387.e10. doi: 10.1016/j.cmet.2025.12.017.