炎症性肠病是一种胃肠道慢性复发性炎症疾病，患者会面临终身不适且并发症频发，传统治疗药物如激素类、抗炎类小分子药，普遍存在靶向性差、全身副作用大、治疗效果不佳等问题。近年来DNA纳米药物因生物相容性好、可程序化设计的优势成为研究热点，但DNA易被降解、易被肾脏清除的缺陷限制了其应用。针对这一系列问题，来自山东第一医科大学等多家机构的研究团队研发出了可编程激活的DNA水凝胶微胶囊（HAMs），并通过体外细胞实验和体内动物实验验证了其对炎症性肠病的精准治疗效果与良好的生物安全性。并在2025年5月8日发表于《Theranostics》期刊，篇名为“Programmatically activated DNA hydrogel microcapsules for precision therapy in inflammatory bowel disease”

本文中DNA水凝胶的核心抗炎成分，是具有四面体空间结构的核酸纳米材料，被称为四面体DNA纳米结构（TDNs），天然具备强抗炎、清除活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）的能力，且拥有细胞摄取效率高、组织通透性好、生物安全性佳的特点，经TLR4适配体修饰后，还能实现对炎症免疫细胞的精准靶向。

研究团队的核心思路是构建一款无化学药物、纯DNA基、可程序化响应肠道炎症微环境的口服微胶囊，整个制备与设计过程层层递进，实现了“胃内保护、肠内释放、炎症处靶向、微环境触发起效”的多重效果，具体方法分为三个关键步骤：

首先，构建核心抗炎DNA水凝胶，以强抗炎的四面体DNA纳米结构为基础，修饰靶向免疫细胞膜蛋白的TLR4适配体形成抗炎核心，再借助ATP响应的Y型DNA支架，通过DNA自组装将抗炎核心交联成网状DNA水凝胶，依托炎症部位高浓度的ATP实现抗炎成分的精准释放，同时通过TLR4适配体实现抗炎核心的靶向结合与炎症通路抑制。其次，为DNA水凝胶包裹海藻酸钠微胶囊外壳，形成最终的HAMs，利用海藻酸钠在胃酸中稳定、在肠道中性环境中溶解的特性，保护DNA水凝胶不被胃酸降解，解决其口服易被破坏的问题。最后，开展多维度验证与动物模型构建，体外通过凝胶电泳、电镜等技术验证DNA水凝胶的组装、响应性、相容性与抗炎效果，体内构建DSS诱导的小鼠结肠炎模型并设置多组对照，通过灌胃评估HAMs的治疗效果，同时借助长期毒性实验、血常规、病理染色等验证其长期安全性。

通过一系列体外和体内实验，研究团队发现这款可编程激活的DNA水凝胶微胶囊具备区别于传统药物的四大核心特性，其一拥有良好的生物相容性且无细胞毒性，体外实验显示不同浓度的DNA水凝胶对结肠上皮细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞的生长无显著影响，即便在脂多糖诱导的炎症状态下也不会降低细胞活性，还能被巨噬细胞高效摄取，为抗炎作用发挥奠定基础；其二具备程序化的多级响应特性，口服后会依次响应胃肠道pH环境、炎症部位电荷、炎症微环境高ATP浓度这三个关键信号，在胃内酸性环境中稳定存在，进入肠道中性环境后溶解释放带负电的DNA水凝胶，再通过静电吸引在呈正电的肠道炎症部位富集，最后因炎症处高浓度ATP破坏Y型DNA支架，释放出TDN-ApTLR4抗炎核心，实现精准定位、按需释放；其三拥有强效的抗炎与肠道屏障修复能力，可通过抑制相关炎症通路，显著降低促炎细胞因子的产生，同时提升Occludin和Claudin1等肠道紧密连接蛋白的表达，修复受损的肠道黏膜屏障，从根本上缓解肠道炎症的核心病理问题；其四具备对肠道菌群的调节特性，能显著改善DSS诱导的小鼠肠道菌群失调，降低变形菌门等有害菌的相对丰度，提升厚壁菌门、拟杆菌门等有益菌占比，降低肠道微生物失调指数，通过调节菌群平衡辅助缓解肠道炎症。并且HAMs在小鼠模型中疗效显著且安全性极高。

综上所述，该研究的核心创新在于构建了纯DNA基的可编程多级响应微胶囊，实现了IBD的三级精准靶向和口服给药，且达成“抗炎+修复+调菌群”的协同治疗，不仅克服了DNA纳米药物的递送难题和IBD传统治疗的诸多缺陷，还为纯DNA基纳米药物的研发、炎症性疾病的精准治疗提供了新的设计思路和研究模板，兼具重要的临床治疗价值、学科研究价值和应用拓展价值，为IBD的精准治疗带来了全新的候选方案，也推动了DNA纳米药物的临床转化进程。

参考文献：DOI: 10.7150/thno.111583